GLP-2

Modalność

GLP-2, peptyd glukagonopodobny 2

Jako hormon składający się z 33 aminokwasów, glukagonopodobny peptyd 2 (GLP-2) jest kodowanym przez peptyd końcem karboksylowym sekwencji GLP-1 w genie proglukagonu. Ponieważ pierwotnie donoszono, że GLP-2 stymuluje wzrost jelit, pojawiło się ogromne zainteresowanie potencjalnymi zastosowaniami terapeutycznymi w leczeniu chorób takich jak zespół krótkiego jelita (SBS), w którym dochodzi do utraty dużej części jelita w wyniku resekcji jelita.

Analogi GLP-2 do użytku terapeutycznego

Jednakże krótki okres półtrwania natywnego GLP-2 wymaga ciągłego wlewu, co ogranicza ich zastosowanie jako środków terapeutycznych. Aby rozwiązać ten problem, opracowano nowe środki GLP-2, z których jeden jest już dostępny na rynku (teduglutyd), a inne (apraglutyd i glepaglutyd) znajdują się na późnym etapie rozwoju klinicznego.

Ryc. Sekwencja analogów GLP-2 i GLP-2 (Teduglutyd, Apraglutyd, Glepaglutyd, Elsiglutyd).

teduglutyd

Substancją czynną teduglutydu jest [gly2]-hGLP-2, rekombinowany agonista GLP-2R oparty na naturalnym hormonie składającym się z 33 aminokwasów. Teduglutide został opracowany przez firmę Shire (obecnie przejętą przez firmę Takeda) i zatwierdzony do leczenia zespołu krótkiego jelita (SBS) pod markami Gattex (USA, FDA) i Revestive (Europa, EMA). Peptyd zbudowany jest poprzez mutację pojedynczego aminokwasu na N-końcu (zastąpienie glicyny w pozycji 2 alaniną), co czyni go mniej podatnym na degradację przez DPP-4 i wydłuża okres półtrwania do około 2 godzin.

Glepaglutyd

Glepaglutyd (ZP1848), o sekwencji [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, jest bardzo silnym GLP-2 selektywny peptyd składający się z 39 aminokwasów. Firma Zealand Pharma opracowała gepaglutyd, stosując różne strategie projektowania peptydów. Strategie te obejmują i) sześć reszt lizyny dodaje się na C-końcu w celu zmiany stanu ładunku, który wpływa na rozpuszczalność i właściwości fizykochemiczne; ii) cztery reszty alaniną są podstawione w regionie łączącym siedem transbłonowych miejsc wiązania z resztami wiążącymi zewnątrzkomórkową domenę strukturalną; iii) Region N-końcowy zmienia się i optymalizuje pięcioma zmianami w celu poprawy właściwości farmakokinetycznych i siły działania.

Apraglutyd

Apraglutyd (o nazwie kodowej FE 203799) został pierwotnie odkryty przez firmę Ferring Pharmaceuticals. Aminokwas natywnego peptydu GLP-2 zostaje podstawiony lub zmodyfikowany w pozycjach 2, 10, 11, 16 i C-końcu w celu wytworzenia apraglutydu o sekwencji ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1 -33)-NH2). Szczegółowo, pozycje 2 i 2 GLP-10 są podstawione glicyną i norleucyną; i pozycja 11 jest hydrofobowo podstawiona D-fenyloalaniną; pozycja 16 z leucyną i ostatecznie C-końcowa modyfikacja amidowania.

Elsiglutyd

Sekwencja analogu peptydu GLP-2, Elsiglutydu (ZP1846), to [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Jest to powiązane z innym związkiem GLP-2 opracowywanym przez Zeeland Pharma. Elsiglutyd opracowano do leczenia biegunki wywołanej chemioterapią.

Yaohai Bio-Pharma oferuje kompleksowe rozwiązanie CDMO dla GLP-2

Rurociągi analogów GLP-2

Nazwa ogólna	Nazwa marki/nazwa alternatywna	System ekspresyjny	wskazania	Producent	Najnowszy etap
teduglutyd	Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ	E. coli	Zespół krótkiego jelita (SBS), zespół złego wchłaniania	Shire, Takeda	Zatwierdzony
Glepaglutyd	ZP-1848, długo działający, 39AA	Oczekująca aktualizacja	nieswoiste zapalenie jelit, zespół krótkiego jelita, choroba nerek	Zelandii Pharma	Przedłożyć do zatwierdzenia, faza III
HM-15912	Białko sprzęgające Fc, koniugacja chemiczna	Oczekująca aktualizacja	Zespół krótkiego jelita (SBS)	Firma farmaceutyczna Hanmi	Faza II
SHP-681	Białko fuzyjne Fc, fuzja analogowo-Fc GLP-2, TAK-681, SHP 681	Oczekująca aktualizacja	Zespół krótkiego jelita (SBS)	Shire, Takeda	faza I
Rekombinowany teduglutyd	Teda, PJ009	Oczekująca aktualizacja	Zespół krótkiego jelita (SBS)	Biotechnologia Chongqing Paijin	faza I
GX-G8	Długo działający GLP-2, Genexine	Oczekująca aktualizacja	Zespół krótkiego jelita (SBS)	Genexine spółka z ograniczoną odpowiedzialnością	faza I
Apraglutyd	FE-203799, FE 203799	syntetyczne peptydy	Zespół krótkiego jelita (SBS)	VectivBio, Asahi Kasei	Faza III
Dapiglutyd	ZP-7570	syntetyczne peptydy	Otyłość, Zespół krótkiego jelita (SBS)	Zelandia Pharma A/S	Faza II
Elsiglutyd	ZP-1846	syntetyczne peptydy	biegunka	Zelandia Pharma A/S	Faza II
Peptyd podobny do glukagonu 2	Oczekująca aktualizacja	syntetyczne peptydy	Zespół krótkiego jelita (SBS), niewydolność jelit	Usługi zdrowotne w Albercie	Faza II
Długo działający GLP-2	Oczekująca aktualizacja	Oczekująca aktualizacja	Zespół krótkiego jelita (SBS)	OPKO Biologics (dawniej Prolor Biotech),	Przedkliniczne
Doustny GLP-2	Oczekująca aktualizacja	Oczekująca aktualizacja	Choroby żołądkowo-jelitowe	Stosowany transport molekularny, Inc.	Przedkliniczne
NM-003	GLP-2-XTEN, koniugacja chemiczna, długo działający agonista GLP-2, NB-1002	E. coli	Zespół krótkiego jelita (SBS)	9 Metrów Biopharma, Naia Ltd.	Przedkliniczne
PE-0503	GLP-2-ELP	Oczekująca aktualizacja	Zespół krótkiego jelita (SBS)	Farmaceutyki PhaseBio	Przedkliniczne
Analogi glukagonu podobnego do peptydu-2	Doustne analogi GLP2	Oczekująca aktualizacja	Choroby żołądkowo-jelitowe	Entera Bio	Przedkliniczne

Numer referencyjny:

[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. Najnowsze osiągnięcia w peptydach terapeutycznych dla receptorów glukagonopodobnych peptydów 1 i 2. J Med Chem. 2020 lutego 13 r.;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.

Wszystkie kategorie