باعتباره هرمونًا يتكون من 33 حمض أميني، GLP-2 هو ببتيد مشفر في النهاية الكربوكسيلية للسلسلة الخاصة بـ GLP-1 في الجين السابق. منذ أن تم الإبلاغ عن GLP-2 لأول مرة لتحفيز نمو الأمعاء، كان هناك اهتمام كبير باستخداماته العلاجية المحتملة لعلاج الأمراض مثل متلازمة القولون القصير (SBS)، حيث يحدث فقدان جزء كبير من الأمعاء بسبب استئصال الأمعاء.
أناログات GLP-2 للأغراض العلاجية
ومع ذلك، فإن النصف عمر قصير لـ GLP-2 الأصلي يتطلب تدفقًا مستمرًا، مما يحد من استخدامه كعامل علاجي. لحل هذه المشكلة، تم تطوير أدوية جديدة من GLP-2، أحدها متاح بالفعل تجاريًا (تيدوغلوتيد)، والبعض الآخر (أبراغلوتيد وغليباجلوتيد) في المراحل المتقدمة من التطوير السريري.
شِكْل. تسلسل GLP-2 ومشتقات GLP-2 (تيدوغلوتيد، أبراغلوتيد، غليباجلوتيد، إلسِغلوتيد).
تيدوغلوتيد
المكون النشط في تيدوغلوتيد هو [gly2]-hGLP-2، وهو محفز مستقبِ GLP-2R يتم تصنيعه باستخدام تقنية الهندسة الوراثية بناءً على الهرمون الطبيعي الذي يتكون من 33 حمض أميني. تم تطوير تيدوغلوتيد بواسطة شركة شاير (والتي امتلكتها الآن تاكيدا) وتمت الموافقة عليه لعلاج متلازمة القولون القصير (SBS) تحت الأسماء التجارية Gattex (الولايات المتحدة، إدارة الغذاء والدواء) وRevestive (أوروبا، الوكالة الأوروبية للأدوية). تم تصميم الببتيد بتحور واحد في الحمض الأميني عند الطرف N (باستبدال الجليسين الموجود في الموقع 2 بالألانين)، مما يجعله أقل عرضة للتدهور بواسطة DPP-4 ويُطيل عمره النصفي إلى حوالي ساعتين.
غليباجلوتيد
Glepaglutide (ZP1848)، مع التسلسل [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2، هو ببتيد من 39 حمض أميني ذو قدرة عالية على تحفيز مستقبلات GLP-2. قامت شركة Zealand Pharma بتطوير جليباجلوتايد باستخدام استراتيجيات تصميم مختلفة للببتيدات. تشمل هذه الاستراتيجيات: i) إضافة ست مجموعات ليزين في نهاية C لتغيير الحالة الشحنية التي تؤثر على الذوبانية والخصائص الفيزيوكيميائية؛ ii) استبدال أربع وحدات بالألانين في المنطقة التي تربط بين مواقع الارتباط السبعة ذات الأغشية المتنقلة والمواقع المرتبطة بالهيكل الخارجي؛ iii) تعديل وتحسين المنطقة N-terminus بخمس تغييرات لتحسين الخصائص الدوائية والفعالية.
Apraglutide
تم العثور على Apraglutide (مع الاسم الرمزي FE 203799) لأول مرة بواسطة شركة Ferring Pharmaceuticals. تم استبدال الحمض الأميني للببتيد الأصلي GLP-2 أو تعديله في المواقع 2، 10، 11، 16 ونهاية C لإنتاج apraglutide بالترتيب ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). بشكل تفصيلي، تم استبدال مواقع GLP-2 في الموقعين 2 و10 بجلايسين والنورليوسين؛ والموقع 11 تم استبداله هيدروفوبياً بد-فينيلألانيين؛ الموقع 16 باللوسين وأخيرًا تعديل الأميد في النهاية C.
إلسiglutide
تسلسل الببتيد المماثل لـ GLP-2، إلسiglutide (ZP1846)، هو [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. إنه مرتبط بمركب آخر من GLP-2 يتم تطويره بواسطة Zeeland Pharma. تم تطوير إلسiglutide لعلاج الإسهال الناتج عن العلاج الكيميائي.
شركة ياوهاي بيو-فarma تقدم حل CDMO الشامل لـ GLP-2
خطوط إنتاج أشباه GLP-2
|
الاسم العام
|
الاسم التجاري / الاسم البديل
|
نظام التعبير
|
مؤشرات
|
الشركة المصنعة
|
أحدث مرحلة
|
|
تيدوغلوتيد
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
إي. كولاي
|
متلازمة الأمعاء القصيرة (SBS)، متلازمة سوء الامتصاص
|
شير، تakeda
|
موافق
|
|
غليباجلوتيد
|
ZP-1848, ذو مفعول طويل الأمد، 39AA
|
في انتظار التحديث
|
مرض الأمعاء الالتهابي، متلازمة القولون القصير، مرض الكلى
|
Zealand Pharma
|
إرسال للحصول على الموافقة، المرحلة الثالثة
|
|
HM-15912
|
بروتين مرتبط بـ Fc، ربط كيميائي
|
في انتظار التحديث
|
متلازمة القولون القصير (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
المرحلة الثانية
|
|
SHP-681
|
بروتين دمج Fc، دمج مشابه لـ GLP-2-Fc، TAK-681، SHP 681
|
في انتظار التحديث
|
متلازمة القولون القصير (SBS)
|
شير، تakeda
|
المرحلة الأولى
|
|
تيودجلوتيد مُعاد تركيبه
|
تيد، PJ009
|
في انتظار التحديث
|
متلازمة القولون القصير (SBS)
|
تشونغتشينغ بايجين بيولوجي تكنولوجي
|
المرحلة الأولى
|
|
GX-G8
|
فعالية طويلة الأمد لـ GLP-2، جينيكسين
|
في انتظار التحديث
|
متلازمة القولون القصير (SBS)
|
جينيكسين، إينك.
|
المرحلة الأولى
|
|
Apraglutide
|
FE-203799، FE 203799
|
الببتيدات الاصطناعية
|
متلازمة القولون القصير (SBS)
|
فيكتيفبيو، أساهي كاساي
|
المرحلة الثالثة
|
|
Dapiglutide
|
ZP-7570
|
الببتيدات الاصطناعية
|
سمنة، متلازمة الأمعاء القصيرة (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
المرحلة الثانية
|
|
إلسiglutide
|
ZP-1846
|
الببتيدات الاصطناعية
|
إسهال
|
Zealand Pharma A/S
|
المرحلة الثانية
|
|
GLP-2
|
في انتظار التحديث
|
الببتيدات الاصطناعية
|
متلازمة الأمعاء القصيرة (SBS)، فشل الأمعاء
|
خدمات الصحة في ألبرتا
|
المرحلة الثانية
|
|
GLP-2 طويل المفعول
|
في انتظار التحديث
|
في انتظار التحديث
|
متلازمة القولون القصير (SBS)
|
OPKO Biologics (سابقًا Prolor Biotech),
|
ما قبل السريري
|
|
الجلوكاجون مثلية النوع 2 عن طريق الفم
|
في انتظار التحديث
|
في انتظار التحديث
|
أمراض الجهاز الهضمي
|
شركة Applied Molecular Transport, Inc.
|
ما قبل السريري
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN، ربط كيميائي، محفز GLP-2 طويل المفعول، NB-1002
|
إي. كولاي
|
متلازمة القولون القصير (SBS)
|
9 Meters Biopharma، Naia Ltd.
|
ما قبل السريري
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
في انتظار التحديث
|
متلازمة القولون القصير (SBS)
|
فايزبيو فارماسيوتيكالز
|
ما قبل السريري
|
|
مشتقات GLP-2
|
الناظمين الشبيهة بـ GLP2 الفموية
|
في انتظار التحديث
|
أمراض الجهاز الهضمي
|
إنتيرا بايو
|
ما قبل السريري
|
المصدر:
[1] سوزوكي ر، براون جي أي، كريستوفر جي أي، سكوللي سي سي جي، كونغريف م. ج ميد تشيم. 2020 فبراير 13؛63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
