Là một hormone có 33 axit amin, GLP-2 là một peptit mã hóa ở vị trí carboxyterminal trong chuỗi của GLP-1 trong gen tiền chất. Vì GLP-2 ban đầu được báo cáo là kích thích sự tăng trưởng của ruột, nên đã có sự quan tâm lớn đến các ứng dụng điều trị tiềm năng để điều trị các bệnh như hội chứng ruột ngắn (SBS), trong đó mất đi một phần lớn ruột do cắt bỏ ruột xảy ra.
Các chất tương tự GLP-2 dùng cho mục đích điều trị
Tuy nhiên, thời gian bán thải ngắn của GLP-2 tự nhiên đòi hỏi phải truyền liên tục, từ đó hạn chế việc sử dụng chúng làm thuốc điều trị. Để giải quyết vấn đề này, các tác nhân GLP-2 mới đã được phát triển, trong đó một loại đã được thương mại hóa (teduglutide), và các loại khác (apraglutide và glepaglutide) đang ở giai đoạn cuối của phát triển lâm sàng.
Hình. Chuỗi của GLP-2 và các chất tương tự GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Teduglutide
Thành phần hoạt chất của teduglutide là [gly2]-hGLP-2, một agonist GLP-2R tái tổ hợp dựa trên hormone tự nhiên có 33 axit amin. Teduglutide được phát triển bởi Shire (hiện đã được Takeda mua lại) và được chấp thuận để điều trị Hội chứng Ruột Ngắn (SBS) dưới các tên thương mại Gattex (Mỹ, FDA) và Revestive (Châu Âu, EMA). Peptide này được thiết kế bằng cách thay đổi một axit amin duy nhất ở đầu N (thay glycine ở vị trí 2 bằng alanine), giúp nó ít bị phân hủy bởi DPP-4 hơn và kéo dài thời gian bán thải lên khoảng 2 giờ.
Glepaglutide
Glepaglutide (ZP1848), với chuỗi [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, là một peptit 39 axit amin có tác dụng mạnh và chọn lọc GLP-2. Zealand Pharma đã phát triển gepaglutide bằng các chiến lược thiết kế peptit khác nhau. Các chiến lược này bao gồm i) sáu nhóm lysine được thêm vào cuối C để thay đổi trạng thái điện tích ảnh hưởng đến độ tan và các đặc tính vật lý hóa học; ii) bốn axit amin được thay thế bằng alanin trong vùng kết nối giữa bảy điểm gắn vào màng chuyển vị với các axit amin gắn vào miền cấu trúc ngoài tế bào; iii) vùng N-terminus được điều chỉnh và tối ưu hóa với năm thay đổi nhằm cải thiện các đặc tính dược động học và hiệu quả.
Apraglutide
Apraglutide (với tên mã FE 203799) ban đầu được phát hiện bởi Ferring Pharmaceuticals. Axit amin của peptit GLP-2 bản gốc được thay thế hoặc sửa đổi ở vị trí 2, 10, 11, 16 và phần cuối C để tạo ra apraglutide với chuỗi ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). Chi tiết hơn, các vị trí 2 và 10 của GLP-2 được thay thế bằng glycine và norleucine; vị trí 11 được thay thế một cách khử nước bằng D-phenylalanine; vị trí 16 bằng leucine và cuối cùng là sửa đổi amidation ở phần cuối C.
Elsiglutide
Chuỗi của một chất tương tự peptit GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), là [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Nó liên quan đến một hợp chất GLP-2 khác đang được phát triển bởi Zeeland Pharma. Elsiglutide được phát triển để điều trị tiêu chảy do hóa trị liệu gây ra.
Yaohai Bio-Pharma Cung Cấp Giải Pháp CDMO Toàn Diện cho GLP-2
Dự án đường ống GLP-2 Analogs
|
Tên chung
|
Tên thương hiệu/Tên thay thế
|
Hệ thống biểu hiện
|
Dấu hiệu
|
Nhà sản xuất
|
Giai đoạn mới nhất
|
|
Teduglutide
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Hội chứng ruột ngắn (SBS), hội chứng hấp thụ kém
|
Shire, Takeda
|
Được chấp thuận
|
|
Glepaglutide
|
ZP-1848, tác dụng kéo dài, 39AA
|
Đang chờ cập nhật
|
bệnh viêm ruột, hội chứng ruột ngắn, bệnh thận
|
Zealand Pharma
|
Nộp để phê duyệt, Giai đoạn III
|
|
HM-15912
|
Đạm gắn Fc, nối hóa học
|
Đang chờ cập nhật
|
Hội chứng ruột ngắn (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Giai đoạn II
|
|
SHP-681
|
Đạm fusion Fc, Analog GLP-2-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
|
Đang chờ cập nhật
|
Hội chứng ruột ngắn (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Giai đoạn I
|
|
Teduglutide Recombinant
|
Ted, PJ009
|
Đang chờ cập nhật
|
Hội chứng ruột ngắn (SBS)
|
Chongqing Paijin Biotechnology
|
Giai đoạn I
|
|
GX-G8
|
GLP-2 tác dụng kéo dài, Genexine
|
Đang chờ cập nhật
|
Hội chứng ruột ngắn (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Giai đoạn I
|
|
Apraglutide
|
FE-203799, FE 203799
|
peptide tổng hợp
|
Hội chứng ruột ngắn (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Giai đoạn III
|
|
Dapiglutide
|
ZP-7570
|
peptide tổng hợp
|
Béo phì, Hội chứng ruột ngắn (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Giai đoạn II
|
|
Elsiglutide
|
ZP-1846
|
peptide tổng hợp
|
tiêu chảy
|
Zealand Pharma A/S
|
Giai đoạn II
|
|
GLP-2
|
Đang chờ cập nhật
|
peptide tổng hợp
|
Hội chứng ruột ngắn (SBS), Thất bại ruột
|
Alberta Health Services
|
Giai đoạn II
|
|
GLP-2 tác dụng kéo dài
|
Đang chờ cập nhật
|
Đang chờ cập nhật
|
Hội chứng ruột ngắn (SBS)
|
OPKO Biologics (trước đây là Prolor Biotech),
|
Trước lâm sàng
|
|
Thuốc uống GLP-2
|
Đang chờ cập nhật
|
Đang chờ cập nhật
|
Các bệnh về tiêu hóa
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Trước lâm sàng
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, liên kết hóa học, chất kích thích GLP-2 kéo dài tác dụng, NB-1002
|
E. coli
|
Hội chứng ruột ngắn (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Trước lâm sàng
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Đang chờ cập nhật
|
Hội chứng ruột ngắn (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Trước lâm sàng
|
|
Đồng phân GLP-2
|
Đồng phân GLP2 đường uống
|
Đang chờ cập nhật
|
Các bệnh về tiêu hóa
|
Entera Bio
|
Trước lâm sàng
|
Tham khảo:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 Feb 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
