Rekombinantinės plazmidės yra svarbus vektorius ląstelių ir genų terapijos (CGT) srityje, kurios gali būti naudojamos kaip
- DNR terapija (Nuogoji plazmidinė DNR terapijai) – Nuoga plazmidė kaip genų ekspresijos vektorius, kaip alternatyva baltymų/fermentų pakaitinei terapijai.
- DNR vakcinos profilaktikai ir terapiniam naudojimui – plazmidė kaip geno vektorius, ekspresuojantis antigenus iš virusų, bakterijų ar vėžinių ląstelių.
- Pradinės medžiagos virusinio vektoriaus gamybai. Rekombinantinės plazmidės gali būti naudojamos gaminant lentivirusą (LV) ir adeno-associated virusą (AAV), skirtą viruso vektoriaus vakcinai, genų terapijai arba genų redagavimui.
- Pradinės medžiagos mRNR/cirRNR gamybai – Linearizuota plazmidė, kaip in vitro transkripcijos šablonai, yra pagrindinė medžiaga mRNR/cirRNR vakcinoms ar vaistams.
1 plika plazmidės DNR
1.1. Žmonėms skirta nuoga plazmidinė DNR
Šiuo metu rinkoje esantys genų terapijos vaistai pirmiausia naudoja virusinius vektorius, tokius kaip AAV ir LLV. Tačiau tyrimai parodė, kad angiogeninių veiksnių genų terapija, kurią sukelia virusiniai ar ląstelių vektoriai, gali sukelti kraujagyslių navikų susidarymą pelių širdyse. Siekiant išvengti ilgalaikės angiogeninių faktorių ekspresijos, atvirų plazmidžių su plazmidine DNR naudojimas kaip genų terapijos vektorius išreiškia mažesnį tikslinio baltymo lygį in vivo ir yra laikomas geresniu pasirinkimu.
Todėl pagrindinis atvirų plazmidinių terapijų vystymosi tikslas yra angiogeninių veiksnių genų terapija. Šiuo metu visame pasaulyje iš viso yra patvirtinti du plazmidiniai vaistai, skirti žmonėms vartoti: Neovasculgen, išleistas Rusijoje 2011 m., ir Collategene, pristatytas Japonijos rinkai 2019 m. Keletas kitų atvirų plazmidinių vaistų šiuo metu yra II fazės. III klinikinės stadijos. Koduojantys genai apima HGF, VEGF-A, SDF-1 (CXCL12) ir kitus.
1.2. Nuoga plazmidinė DNR, skirta naudoti gyvūnams
Įvairių formų žmonėms skirti vaistai, DNR vakcinos buvo sėkmingesnės naudoti gyvūnams, įskaitant veterinariją ir naminius gyvūnus.
1 lentelė. Licencijuota DNR terapija, skirta žmonėms ir gyvūnams
|
taikymas
|
Produktas
|
Rūšys
|
Taikinys
|
Indikacija
|
Bendrovė
|
Licencijos data / šalis
|
|
Genų terapija
|
Neovasculgen, Cambiogenplasmid, PI-VEGF165
|
Žmonių
|
VEGF-A
|
CLI, kritinė galūnių išemija
|
Žmogaus kamieninių ląstelių institutas
|
2011/ Rusija
|
|
Genų terapija
|
Kolagenas, beperminogeno perplazmidė, AMG0001
|
Žmonių
|
HGF
|
CLI, kritinė galūnių išemija
|
AnGes
|
2019 / Japonija
|
|
Genų terapija
|
LifeTideSW5
|
Kiaulė
|
Kiaulių augimo hormoną atpalaiduojantis hormonas (GHRH)
|
Padidinti nujunkytų paršelių skaičių.
|
VGX gyvūnų sveikata
|
2008/Australija
|
|
Vėžio imunoterapija
|
Oncept
|
Šunys
|
Tirozinazė
|
Burnos piktybinė melanoma (OMM)
|
Merial, Boehringer Ingelheim gyvūnų sveikata
|
2010/JAV
|
|
Antimikrobiniai vaistai
|
Zelnate
|
Galvijai
|
Laukiama atnaujinimo
|
Galvijų kvėpavimo takų liga (BRD), kurią sukelia Mannheimia haemolytica
|
Diamond Animal Health, Bayer
|
2013/JAV
|
2 DNR vakcina
1 pav. DNR vakcinų kūrimas
2.1 Žmonėms skirta DNR vakcina
Nepaisant gyvūnų modelių pažangos, mažas imunogeniškumas žmonėms vis dar yra didelis iššūkis DNR vakcinos taikymui.
Be to, DNR vakcinų nuo infekcinių ligų, tokių kaip ŽIV, tuberkuliozė ir maliarija, tyrimas paskatino vėlesniais metais sukurti įvairias optimizavimo strategijas.
2 lentelė. Žmonėms skirtos licencijuotos DNR vakcinos
|
Naudoja
|
Markės pavadinimas
|
Tikslas/indikacija
|
Etapas
|
Bendrovė
|
|
Profilaktinė vakcina
|
ZyCoV-D
|
Spike-baltymas; SARS-CoV-2
|
Avarinio naudojimo leidimas Indijoje
|
Zydusas Cadila
|
2.2 DNR vakcina, skirta naudoti gyvūnams
DNR vakcinos veterinarijos reikmėms padarė didelę pažangą, nes įvairūs produktai gavo licencijas infekcinėms ligoms, pvz., vėžio imunoterapijai ir genų terapijai.
3 lentelė. Licencijuotos DNR vakcinos, skirtos naudoti gyvūnams
|
Naudoja
|
Markės pavadinimas
|
Rūšys
|
Tikslas/indikacija
|
Bendrovė
|
Licencijos data / šalis
|
|
Profilaktinė vakcina
|
Vakarų Nilo novatorius
|
Arkliai
|
Vakarų Nilo virusas (WNV)
|
JAV CDC, Fort Dodge gyvūnų sveikata
|
2005/JAV
|
|
Apex-IHN
|
Lašiša
|
Infekcinės hematopoetinės nekrozės virusas (IHNV)
|
Novartis Animal Health
|
2005/Kanada
|
|
Clynav
|
Lašiša
|
Lašišos alfa viruso 3 potipis (SAV3)
|
Elanco gyvūnų sveikata
|
2016/ES
|
|
ExactVac
|
Paukštiena
|
Paukščių gripas A (H5N1)
|
AgriLabs
|
2017/JAV
|
3 Plazmidinė DNR kaip medžiaga mRNR arba viruso vektorių gamybai
mRNR ir žiedinė mRNR (cirRNR) buvo plačiai naudojamos vakcinų kūrimo tyrimams. Linearizuota plazmidinė DNR yra būtinas IVT mRNR transkripcijos šablonas, kurį palengvina T7 RNR polimerazė.
Virusinis vektorius išsiskiria kaip efektyviausias genų perdavimo būdas, leidžiantis tikslingai modifikuoti specifinius ląstelių tipus ar audinius ir manipuliuoti terapiniais genais. Gaminant virusinius vektorius, plazmidinė DNR vaidina lemiamą vaidmenį.
„Yaohai Bio-Pharma“ siūlo vieno langelio CDMO sprendimą plazmidinei DNR
Nuoroda:
[1] Pagliari S, Dema B, Sanchez-Martinez A, Montalvo Zurbia-Flores G, Rollier CS. DNR vakcinos: istorija, molekuliniai mechanizmai ir ateities perspektyvos. J Mol Biol. 2023 m. gruodžio 1 d.; 435(23): 168297. doi: 10.1016/j.jmb.2023.168297.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NE
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
