Kaip hormonas, turintis 33 aminorūgštis, GLP-2 yra peptido koduotas karboksiterminalas GLP-1 sekos pirmtako gene. Kadangi iš pradžių buvo pranešta, kad GLP-2 skatina žarnyno augimą, buvo didžiulis susidomėjimas galimais terapiniais būdais gydant ligas, tokias kaip trumpos žarnos sindromas (SBS), kai dėl žarnyno rezekcijos prarandama didelė žarnyno dalis.
GLP-2 analogai terapiniam naudojimui
Tačiau dėl trumpo natūralaus GLP-2 pusinės eliminacijos periodo reikia nuolat infuzuoti, todėl ribojamas jų kaip terapinių medžiagų naudojimas. Siekiant išspręsti šią problemą, buvo sukurti nauji GLP-2 agentai, iš kurių vienas jau parduodamas (teduglutidas), o kiti (apraglutidas ir glepaglutidas) yra vėlyvoje klinikinės raidos stadijoje.
Pav. GLP-2 ir GLP-2 analogų (Teduglutido, Apraglutido, Glepaglutido, Elsiglutido) seka.
Teduglutidas
Teduglutido veiklioji medžiaga yra [gly2]-hGLP-2, rekombinantinis GLP-2R agonistas, kurio pagrindą sudaro 33 aminorūgščių natūralus hormonas. Teduglutidą sukūrė „Shire“ (dabar įsigijo „Takeda“) ir patvirtino trumposios žarnos sindromo (SBS) gydymui su prekės ženklais „Gattex“ (JAV, FDA) ir „Revestive“ (Europa, EMA). Peptidas sukurtas naudojant vieną aminorūgšties mutaciją N-gale (2-oje padėtyje esantį gliciną pakeičiant alaninu), todėl jis yra mažiau jautrus DPP-4 skaidymui ir pailgina pusinės eliminacijos periodą iki maždaug 2 valandų.
Glepaglutidas
Glepaglutidas (ZP1848), kurio seka [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, yra labai stiprus GLP-2. selektyvus 39 aminorūgščių peptidas. Zealand Pharma sukūrė gepaglutidą pagal įvairias peptidų projektavimo strategijas. Šios strategijos apima i) šešių lizino liekanų pridėjimą prie C galo, kad pakeistų įkrovos būseną, turinčią įtakos tirpumui ir fizikinėms ir cheminėms savybėms; ii) keturios liekanos alaninu yra pakeistos srityje, jungiančioje septynias transmembranines surišimo vietas su tarpląstelinio struktūrinio domeno surišimo liekanomis; iii) N-galinė sritis yra pakeista ir optimizuota penkiais pakeitimais, siekiant pagerinti farmakokinetines ir stiprumo savybes.
Apragliutidas
Apraglutidą (kodiniu pavadinimu FE 203799) iš pradžių rado Ferring Pharmaceuticals. Natūralaus GLP-2 peptido aminorūgštis pakeičiama arba modifikuojama 2, 10, 11, 16 ir C galuose, kad būtų gautas apragliutidas su seka ([Gly2, Nle10, D-Phe11, Leu16]hGLP-2-(1) -33) -NH2). Detaliau, GLP-2 2 ir 10 padėtys yra pakeistos glicinu ir norleucinu; ir 11 padėtis yra hidrofobiškai pakeista D-fenilalaninu; 16 pozicija su leucinu ir galiausiai C-galo amidavimo modifikacija.
Elsiglutidas
GLP-2 peptido analogo Elsiglutido (ZP1846) seka yra [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Jis siejamas su kitu GLP-2 junginiu, kurį kuria Zeeland Pharma. Elsiglutidas sukurtas chemoterapijos sukeltam viduriavimui gydyti.
Yaohai Bio-Pharma siūlo vieno langelio CDMO sprendimą GLP-2
GLP-2 analogų vamzdynai
|
Bendras pavadinimas
|
Prekės ženklo pavadinimas / alternatyvus pavadinimas
|
Išraiškos sistema
|
Indikacijos
|
gamintojas
|
Paskutinis etapas
|
|
Teduglutidas
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Trumposios žarnos sindromas (SBS), malabsorbcijos sindromas
|
Shire, Takeda
|
Patvirtinta
|
|
Glepaglutidas
|
ZP-1848, ilgo veikimo, 39AA
|
Laukiama atnaujinimo
|
uždegiminė žarnyno liga, trumpos žarnos sindromas, inkstų liga
|
Zelandijos farmacija
|
Pateikti tvirtinti, III etapas
|
|
HM 15912
|
Fc jungiantis baltymas, cheminė konjugacija
|
Laukiama atnaujinimo
|
Trumposios žarnos sindromas (SBS)
|
Hanmi farmacija
|
II etapas
|
|
SHP-681
|
Fc sulietas baltymas, GLP-2 analoginis-Fc sintezė, TAK-681, SHP 681
|
Laukiama atnaujinimo
|
Trumposios žarnos sindromas (SBS)
|
Shire, Takeda
|
I etapas
|
|
Rekombinantinis teduglutidas
|
Tedas, PJ009
|
Laukiama atnaujinimo
|
Trumposios žarnos sindromas (SBS)
|
Chongqing Paijin biotechnologija
|
I etapas
|
|
GX-G8
|
Ilgo veikimo GLP-2, Genexine
|
Laukiama atnaujinimo
|
Trumposios žarnos sindromas (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
I etapas
|
|
Apragliutidas
|
FE-203799, FE 203799
|
sintetiniai peptidai
|
Trumposios žarnos sindromas (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
III etapas
|
|
Dapiglutidas
|
ZP-7570
|
sintetiniai peptidai
|
Nutukimas, trumpos žarnos sindromas (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
II etapas
|
|
Elsiglutidas
|
ZP-1846
|
sintetiniai peptidai
|
viduriavimas
|
Zealand Pharma A/S
|
II etapas
|
|
GLP-2
|
Laukiama atnaujinimo
|
sintetiniai peptidai
|
Trumposios žarnos sindromas (SBS), žarnyno nepakankamumas
|
Albertos sveikatos tarnybos
|
II etapas
|
|
Ilgo veikimo GLP-2
|
Laukiama atnaujinimo
|
Laukiama atnaujinimo
|
Trumposios žarnos sindromas (SBS)
|
OPKO Biologics (anksčiau Prolor Biotech),
|
Ikiklinikiniai
|
|
Oralinis GLP-2
|
Laukiama atnaujinimo
|
Laukiama atnaujinimo
|
Virškinimo trakto ligos
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Ikiklinikiniai
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, cheminė konjugacija, ilgai veikiantis GLP-2 agonistas, NB-1002
|
E. coli
|
Trumposios žarnos sindromas (SBS)
|
9 metrai Biopharma, Naia Ltd.
|
Ikiklinikiniai
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Laukiama atnaujinimo
|
Trumposios žarnos sindromas (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Ikiklinikiniai
|
|
GLP-2 analogai
|
Geriamieji GLP2 analogai
|
Laukiama atnaujinimo
|
Virškinimo trakto ligos
|
Entera Bio
|
Ikiklinikiniai
|
Nuoroda:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 m. vasario 13 d.;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NE
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
