33 aminohappega hormoonina on GLP-2 peptiidiga kodeeritud karboksüterminaal GLP-1 järjestuse prekursorgeenis. Kuna algselt teatati, et GLP-2 stimuleerib soolestiku kasvu, on olnud suur huvi võimalike terapeutiliste kasutuste vastu selliste haiguste, nagu lühikese soole sündroomi (SBS) raviks, mille puhul soolestiku resektsiooni tõttu kaob suur osa soolestikust.
GLP-2 analoogid terapeutiliseks kasutamiseks
Natiivse GLP-2 lühike poolväärtusaeg nõuab aga pidevat infusiooni, piirates seega nende kasutamist raviainetena. Selle probleemi lahendamiseks on välja töötatud uued GLP-2 ained, millest üks on juba kaubanduslikult saadaval (teduglutiid) ja teised (apraglutiid ja glepaglutiid) on kliinilise arengu hilises staadiumis.
Joonis. GLP-2 ja GLP-2 analoogide järjestus (Teduglutiid, Apraglutiid, Glepaglutiid, Elsiglutiid).
Teduglutiid
Teduglutiidi toimeaine on [gly2]-hGLP-2, rekombinantne GLP-2R agonist, mis põhineb 33-aminohappelisel looduslikul hormoonil. Teduglutiidi töötas välja Shire (nüüd omandas Takeda) ja see on heaks kiidetud lühikese soole sündroomi (SBS) raviks kaubamärkide Gattex (USA, FDA) ja Revestive (Euroopa, EMA) all. Peptiid on kujundatud ühe aminohappe mutatsiooniga N-otsas (asendades 2. positsioonis oleva glütsiini alaniiniga), mis muudab selle DPP-4 poolt lagunemise suhtes vähem vastuvõtlikuks ja pikendab poolväärtusaega umbes 2 tunnini.
Glepaglutiid
Glepaglutiid (ZP1848) järjestusega [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2 on väga tõhus GLP-2 selektiivne 39 aminohappe peptiid. Zealand Pharma töötas välja gepaglutiidi erinevate peptiidide kujundamise strateegiate abil. Need strateegiad hõlmavad järgmist: i) C-otsa lisatakse kuus lüsiinijääki, et muuta laengu olekut, mis mõjutavad lahustuvust ja füüsikalis-keemilisi omadusi; ii) neli jääki alaniiniga on asendatud piirkonnas, mis ühendab seitset transmembraanset sidumissaiti rakuvälise struktuurse domeeni sidumisjääkidega; iii) N-terminaalset piirkonda muudetakse ja optimeeritakse viie muudatusega, et parandada farmakokineetilisi ja potentsi omadusi.
Apraglutiid
Apraglutiidi (koodnimega FE 203799) leidis algselt Ferring Pharmaceuticals. Natiivse GLP-2 peptiidi aminohape on asendatud või modifitseeritud positsioonides 2, 10, 11, 16 ja C-otsas, et saada apraglutiidi järjestusega ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1) -33)-NH2). Üksikasjalikult on GLP-2 positsioonid 2 ja 10 asendatud glütsiini ja norleutsiiniga; ja positsioon 11 on hüdrofoobselt asendatud D-fenüülalaniiniga; positsioon 16 leutsiini ja lõpuks C-terminaalse amiidi modifikatsiooniga.
Elsiglutiid
GLP-2 peptiidi analoogi Elsiglutide (ZP1846) järjestus on [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Seda seostatakse teise GLP-2 ühendiga, mille on välja töötanud Zeeland Pharma. Elsiglutiid on välja töötatud keemiaravist põhjustatud kõhulahtisuse raviks.
Yaohai Bio-Pharma pakub GLP-2 jaoks ühtset CDMO-lahendust
GLP-2 analoogide torujuhtmed
|
Tavaline nimi
|
Brändi nimi / alternatiivne nimi
|
Väljendussüsteem
|
Näidustused
|
Tootja
|
Viimane etapp
|
|
Teduglutiid
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Lühikese soole sündroom (SBS), malabsorptsiooni sündroom
|
Shire, Takeda
|
Kinnitatud
|
|
Glepaglutiid
|
ZP-1848, pikatoimeline, 39AA
|
Ootel värskendus
|
põletikuline soolehaigus, lühikese soole sündroom, neeruhaigus
|
Zealand Pharma
|
Esitada kinnitamiseks, III etapp
|
|
HM-15912
|
Fc-siduv valk, keemiline konjugatsioon
|
Ootel värskendus
|
Lühikese soole sündroom (SBS)
|
Hanmi farmaatsia
|
Phase II
|
|
SHP-681
|
Fc sulandvalk, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
|
Ootel värskendus
|
Lühikese soole sündroom (SBS)
|
Shire, Takeda
|
I etapp
|
|
Rekombinantne teduglutiid
|
Ted, PJ009
|
Ootel värskendus
|
Lühikese soole sündroom (SBS)
|
Chongqing Paijini biotehnoloogia
|
I etapp
|
|
GX-G8
|
Pikatoimeline GLP-2, Genexine
|
Ootel värskendus
|
Lühikese soole sündroom (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
I etapp
|
|
Apraglutiid
|
FE-203799, FE 203799
|
sünteetilised peptiidid
|
Lühikese soole sündroom (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
III faasi
|
|
Dapiglutiid
|
ZP-7570
|
sünteetilised peptiidid
|
Rasvunud, lühikese soole sündroom (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Phase II
|
|
Elsiglutiid
|
ZP-1846
|
sünteetilised peptiidid
|
kõhulahtisus
|
Zealand Pharma A/S
|
Phase II
|
|
GLP-2
|
Ootel värskendus
|
sünteetilised peptiidid
|
Lühikese soole sündroom (SBS), soolepuudulikkus
|
Alberta tervishoiuteenused
|
Phase II
|
|
Pikatoimeline GLP-2
|
Ootel värskendus
|
Ootel värskendus
|
Lühikese soole sündroom (SBS)
|
OPKO Biologics (endine Prolor Biotech),
|
Prekliiniline
|
|
Suukaudne GLP-2
|
Ootel värskendus
|
Ootel värskendus
|
Seedetrakti haigused
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Prekliiniline
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, keemiline konjugatsioon, pikatoimeline GLP-2 agonist, NB-1002
|
E. coli
|
Lühikese soole sündroom (SBS)
|
9 meetrit Biopharma, Naia Ltd.
|
Prekliiniline
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Ootel värskendus
|
Lühikese soole sündroom (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Prekliiniline
|
|
GLP-2 analoogid
|
Suukaudsed GLP2 analoogid
|
Ootel värskendus
|
Seedetrakti haigused
|
Entera Bio
|
Prekliiniline
|
Viide:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020, 13. veebruar; 63(3):905–927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
EI
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
