Rekombinantsed plasmiidid on raku- ja geeniteraapia (CGT) valdkonnas olulised vektorid, mida saab kasutada
- DNA teraapia (Alasti plasmiidne DNA raviks) – Paljas plasmiid geeniekspressioonivektorina, alternatiivina valgu/ensüümi asendusravile.
- DNA vaktsiinid profülaktiliseks ja terapeutiliseks kasutamiseks – plasmiid geenivektorina, mis ekspresseerib viiruse, bakteri või vähirakkude antigeene.
- Lähteained viirusvektori tootmiseks – Rekombinantseid plasmiide võib kasutada lentiviiruse (LV) ja adeno-assotsieerunud viiruse (AAV) tootmiseks viirusvektori vaktsiini, geeniteraapia või geenide redigeerimise jaoks.
- Lähtematerjalid mRNA/circRNA tootmiseks – Lineariseeritud plasmiid in vitro transkriptsiooni mallidena on mRNA/circRNA vaktsiinide või ravimite võtmematerjalid.
1 Paljas plasmiidne DNA
1.1 Paljas plasmiidne DNA inimkasutuseks
Praegu turul olevad geeniteraapia ravimid kasutavad peamiselt viirusvektoreid nagu AAV ja LLV. Uuringud on aga teatanud, et viirus- või rakuvektorite poolt vahendatud angiogeensete tegurite geeniteraapia võib põhjustada vaskulaarsete kasvajate moodustumist hiire südametes. Angiogeensete tegurite pikaajalise ekspressiooni vältimiseks ekspresseerivad geeniteraapia vektorina plasmiidse DNA-ga katmata plasmiidid in vivo sihtvalgu madalamat taset ja seda peetakse eelistatavaks valikuks.
Seetõttu on paljaste plasmiidravimite peamine arendusfookus angiogeensete tegurite geeniteraapia. Praeguse seisuga on maailmas kokku kaks heakskiidetud katmata plasmiidset ravimit, mis on inimestele mõeldud kasutamiseks: Neovasculgen, mis toodi turule Venemaal 2011. aastal ja Collategene, mis toodi Jaapani turule 2019. aastal. Mitmed teised palja plasmiidsed ravimid on praegu II faasis. III kliiniline etapp. Kodeerivate geenide hulka kuuluvad muu hulgas HGF, VEGF-A, SDF-1 (CXCL12) ja teised.
1.2 Paljas plasmiidne DNA loomadele kasutamiseks
Erinevad inimravimid, DNA-vaktsiinid on olnud edukamad loomadel, sealhulgas veterinaar- ja lemmikloomadel.
Tabel 1. Inimestele ja loomadele mõeldud litsentsitud DNA-ravi
|
taotlus
|
Toode
|
Liigid
|
sihtmärk
|
Näidustus
|
Ettevõte
|
Litsentsi kuupäev/riik
|
|
Geeniteraapia
|
Neovaskulogeen, kambiogenplasmiid, PI-VEGF165
|
Inimene
|
VEGF-A
|
CLI, kriitiline jäsemeisheemia
|
Inimese Tüvirakkude Instituut
|
2011/ Venemaa
|
|
Geeniteraapia
|
Kollategeen, beperminogeen perplasmiid, AMG0001
|
Inimene
|
HGF
|
CLI, kriitiline jäsemeisheemia
|
AnGes
|
2019/Jaapan
|
|
Geeniteraapia
|
LifeTideSW5
|
Siga
|
Sigade kasvuhormooni vabastav hormoon (GHRH)
|
Suurendada võõrutatud põrsaste arvu.
|
VGX loomatervis
|
2008/Austraalia
|
|
Vähi immunoteraapia
|
Kord
|
Koerad
|
Türosinaas
|
Suuõõne pahaloomuline melanoom (OMM)
|
Merial, Boehringer Ingelheimi loomatervis
|
2010/USA
|
|
Antimikroobsed ained
|
Zelnate
|
Veis
|
Ootel värskendus
|
Mannheimia haemolytica põhjustatud veiste hingamisteede haigus (BRD).
|
Diamond Animal Health, Bayer
|
2013/USA
|
2 DNA vaktsiin
Joonis 1. DNA vaktsiinide väljatöötamine
2.1 Inimestele mõeldud DNA vaktsiin
Inimeste madal immunogeensus on endiselt suur väljakutse DNA vaktsiini rakendamisele, hoolimata edusammudest loommudelites.
Lisaks on nakkushaiguste, nagu HIV, tuberkuloos ja malaaria, DNA vaktsiinide uurimine ajendanud järgnevatel aastatel välja töötama erinevaid optimeerimisstrateegiaid.
Tabel 2. Inimkasutuseks mõeldud litsentsitud DNA vaktsiinid
|
sa kasutad
|
Brändi nimi
|
Sihtmärk/näidustus
|
Stage
|
Ettevõte
|
|
Profülaktiline vaktsiin
|
ZyCoV-D
|
Spike-proteiin; SARS-CoV-2
|
Hädaolukorra kasutusluba Indias
|
Zydus Cadila
|
2.2 DNA vaktsiin loomadele
Veterinaarrakendustes kasutatavad DNA vaktsiinid on teinud suuri edusamme, kuna erinevatele toodetele on antud litsentsid nakkushaiguste, näiteks vähi immunoteraapia ja geeniteraapia rakenduste jaoks.
Tabel 3. Litsentsitud DNA vaktsiinid loomadele kasutamiseks
|
sa kasutad
|
Brändi nimi
|
Liigid
|
Sihtmärk/näidustus
|
Ettevõte
|
Litsentsi kuupäev/riik
|
|
Profülaktiline vaktsiin
|
Lääne-Niiluse uuendaja
|
Hobused
|
Lääne-Niiluse viirus (WNV)
|
USA CDC, Fort Dodge'i loomatervis
|
2005/USA
|
|
Apex-IHN
|
Salmon
|
Nakkuslik hematopoeetilise nekroosi viirus (IHNV)
|
Novartis Animal Health
|
2005/Kanada
|
|
Clynav
|
Salmon
|
Lõhe alfaviiruse alatüüp 3 (SAV3)
|
Elanco loomade tervis
|
2016/EL
|
|
ExactVac
|
Linnuliha
|
Linnugripp A (H5N1)
|
AgriLabs
|
2017/USA
|
3 Plasmiidne DNA materjalina mRNA või viirusvektori tootmiseks
mRNA-d ja tsirkulaarset mRNA-d (circRNA) on laialdaselt kasutatud vaktsiinide väljatöötamise uuringutes. Lineariseeritud plasmiidne DNA toimib IVT mRNA vajaliku transkriptsioonimatriitsina, mida hõlbustab T7 RNA polümeraas.
Viirusvektor paistab silma kui kõige tõhusam geeniülekande meetod, mis võimaldab spetsiifilisi rakutüüpe või kudesid sihipäraselt modifitseerida ja manipuleerida terapeutiliste geenide ekspresseerimiseks. Viirusvektorite tootmisel mängib plasmiidne DNA üliolulist rolli.
Yaohai Bio-Pharma pakub ühekordset CDMO-lahendust plasmiidse DNA jaoks
Viide:
[1] Pagliari S, Dema B, Sanchez-Martinez A, Montalvo Zurbia-Flores G, Rollier CS. DNA vaktsiinid: ajalugu, molekulaarmehhanismid ja tulevikuperspektiivid. J Mol Biol. 2023. aasta 1. detsember; 435 (23): 168297. doi: 10.1016/j.jmb.2023.168297.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
EI
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
