Kasvavat huvi immuunkontrollpunkti inhibiitorite (ICI) vastu juhib nähtus, mida tuntakse adaptiivse resistentsusena, mille puhul kasvajarakud ekspresseerivad programmeeritud surma ligandit 1 (PD-L1), teised aga reguleerivad PD-L1 ekspressiooni vastuseks põletikulistele tsütokiinidele.
Traditsioonilisi monoklonaalsetel antikehadel (mab) põhinevaid ICI-sid kasutatakse laialdaselt vähiraviks ja diagnoosimiseks. Immunoteraapiate tõhususe parandamiseks arenevad välja antikehade miniaturiseerimise tehnoloogiad. On välja töötatud nanokehapõhised PD1/PD-L1 inhibiitorid, nagu NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2 ja sdAb K2. Nanoantikeha on tuntud ka kui üksikdomeeni antikeha (SdAb) või raske ahela muutuja (VHH).
Tänu oma madalale molekulmassile tungivad nanoantikehad tugevalt kudedesse ning seonduvad kiiresti ja spetsiifiliselt antigeenidega, samas kui seondumata nanokehad saab kiiresti neerude kaudu eritumisel eemaldada. Selle tulemusena toodavad nanokehad monokloonsete antikehadega võrreldes kohe pärast manustamist rohkem siht-tausta signaale.
Anti-PD-1 VHH, KN035
Esimese PD-L1-vastase nanokeha, KN035, avastas kaameli immuunraamatukogu. KN035 seondub selektiivselt PD-L1-ga ja keelab interaktsiooni PD-L1 ja PD-1 vahel. Nagu anti-PD-L1 antikeha, konkureerib KN035 tõhusalt PD-L1 pinna viie leviala jäägi pärast.
Anti-PD-1 VHH, NM-01
NM-01 on PD-L1 vastane ühedomeeniline antikeha (sdAb), mis on välja töötatud immuunkujutiseks. Praegu on käimas II faasi kliiniline uuring, PELICAN uuring (NCT04992715), millesse registreeritakse 15 patsienti, et mõõta PD-L1 ekspressiooni NSCLC-s (esmane kasvaja ja metastaatilised kahjustused), kasutades 99mTc-NM-01-l põhinevat SPECT/CT ja Võrrelge seda diagnostilise biopsiaga.
Anti-PD-1 VHH, Nb97
Xian jt (Fudani ülikool) leidsid faagikuvamise abil teise PD1 antikeha (Nb97). Nb97 uuriti Nb97-Nb97-inimese seerumi albumiini liitvalgu Nb97-Nb97-HSA (MY2935) kujul. Nanokeha Nb97 seerumi poolväärtusaega pikendati inimese seerumi albumiini liitmise (HSA) abil. Nb97-Nb97-HSA näitas tugevamat inhibeerivat toimet võrreldes humaniseeritud Nb97-Fc-ga (MY2626).
Anti-PD-1 VHH, K2
Vrije Universiteit Brussel (VUB) on välja töötanud PD-L1-spetsiifilise sdAb nimega K2, mis pärsib PD-1/PD-L1 telge. K2 omadus suurendab dendriitrakkude võimet aktiveerida T-rakke ja stimuleerida tsütokiinide tootmist. Kombineerituna dendriitrakuteraapiaga võib sdAb K2 olla vähihaiguste vastu tõhusam kui PD-L1 mAb.
Anti-PD-1 VHH, B3
Nanokehi saab kasutada ka kasvaja mikrokeskkonna moduleerimiseks tsütokiinide transporteritena. Ühel juhul võib funktsionaalne liitvalk, mis koosneb PD-L1 spetsiifilisest VHH-st (B3) ja kemokiinist (CCL21, CC motiiv kemokiini ligand 21), stimuleerida immunoteraapiat, transportides CCL21 PD-L1-positiivsesse keskkonda, et värvata seotud leukotsüüdid.
Yaohai Bio-Pharma pakub VHH/sdAb jaoks ühtset CDMO-lahendust
Anti-PD-1/PD-L1 VHH väljatöötamisel
|
Anti-PD-1 VHH
|
Väljendussüsteem
|
Stage
|
Kliinilised uuringud
|
|
KN035, Envafolimab
|
HEK293 rakk
|
Heakskiit
|
ei ole kohaldatav
|
|
99mTc-NM-01
|
Escherichia coli (E. coli)
|
Phase 2
|
NCT04992715
|
|
Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
|
Pärm (Pichia pastoris)
|
Prekliiniline
|
ei ole kohaldatav
|
|
99mTc-K2
|
E. coli
|
Prekliiniline
|
ei ole kohaldatav
|
|
B3-CCL21 liitvalk
|
E. coli
|
Prekliiniline
|
ei ole kohaldatav
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
EI
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
