Rekombinantplasmidid on oluline vektor rakus- ja geeniteraapia (CGT) valdkonnas, mida võib kasutada,
-
DNA Terapeedia (Tühi plasmid DNA teraapiliseks kasutamiseks) - Tühi plasmid kui geneetilise väljenduse vektor, alternatiivina proteiini/enzyymi asenduste ravimiseks.
-
DNA vaktsiinid prophylaktiline ja teraapiline kasutamine - Plasmid kui genevektor, mis väljendab antigeene viirusest, bakteeriumist või kanseloomest.
- Algkohad viirusliku vektori tootmiseks - Rekombinantplasmidid võivad kasutada lentiviiruse (LV) ja adenoseosviiruse (AAV) tootmiseks viiruslike vektorite vaktsiinideks, geeniteraapiaks või geeniredigeerimiseks.
- Algkohad mRNA/circRNA tootmiseks - Lineaarse plasmidi kasutatakse in vitro transkriptsiooni mallina, mis on oluline materjal mRNA/circRNA vaktsiinide või ravimite tootmiseks.
1 Tühi Plasmid DNA
1.1 Tühi Plasmid DNA inimravimiteks
Geneeterapia ravimite, mis praegu turul on, kasutavad peamiselt viirusevektoreid nagu AAV ja LLV. Uurimused on aga teatanud, et angiogeenseid tegureid kasutav geneeteeria, mis medieeritakse viirus- või rakuvectoriga, võib põhjustada hiiliväike tumoride moodustumist hiire südames. Pikaajalise angiogeeste tegurite väljenduse vältimiseks on plasimid ilma lisanditega, kus plasmidDNA kasutatakse geneeteeria vektorina, suuremate eesmärgiproteiinide tasete väljendamisel in vivo madalamal tasemel ja seda peetakse paremaks valikuks.
Seega keskendub ilma lisanditega plasimideta geneeteeria arendamine peamiselt angiogeeste teguritele. Kuni hetkeeni on maailmas heaks kiidetud kokku kaks ilma lisanditega plasimideta ravimit inimestele: Neovasculgen, mis jõi 2011. aastal Venemaal turule, ja Collategene, mis esines 2019. aastal Jaapani turul. Mõned muud ilma lisanditega plasimideta ravimid on praegu faasi II-III kliinilistes katsetes. Kodendi geenid hõlmavad HGF-d, VEGF-A-d, SDF-1 (CXCL12) ning muud.
1.2 Ilma lisanditega plasimid DNA loomade jaoks
Erinevalt inimkonna ravimitest on olnud DNA-vaktsiinid edukamad loomade jaoks, sealhulgas vetaravi ja kotisloomade jaoks.
Tabel 1. Litsentsitud DNA terapeutilised tooted inimeste ja loomade kasutamiseks
|
RAKENDUS
|
toode
|
Liik
|
siht
|
Näit
|
Ettevõte
|
Litsentsitud kuupäev / Riik
|
|
Geeniteraapia
|
Neovasculgen, Cambiogenplasmid, PI-VEGF165
|
inimlikku
|
VEGF-A
|
CLI, kriitiline肢liigisisse veresoomine
|
Inimsteemrakude Instituut
|
2011/ Venemaa
|
|
Geeniteraapia
|
Collategene, beperminogene perplasmid, AMG0001
|
inimlikku
|
HGF
|
CLI, kriitiline肢liigisisse veresoomine
|
AnGes
|
2019/Japan
|
|
Geeniteraapia
|
LifeTideSW5
|
Suitsed
|
Seali kasvuhormooni vabastav hormoon (GHRH)
|
Suurendada allolevate porsikute hulka.
|
VGX Animal Health
|
2008/Australia
|
|
Rakude immunoteerapia
|
Oncept
|
Koerad
|
Türosinaas
|
Suudel olev raske musteputukas (OMM)
|
Merial, Boehringer Ingelheim Animal Health
|
2010/USA
|
|
Antimikroobid
|
Zelnate
|
Lemmikind
|
Uuendus ootel
|
Lemmikindade respireerimiselimine haigus (BRD) põhjustatud Mannheimia haemolytica poolt
|
Diamond Animal Health, Bayer
|
2013/USA
|
2 DNA vaktsiin
Fig 1. DNA-vaktsiinide arendamine
2.1 DNA-vaktsiin inimkasutamiseks
Inimeste juures on madal immunogeensus endiselt suur väljakutse DNA-vaktsiinide rakendamisele, hoolimata edusammudest loomade mudelites.
Lisaks on infektsioonsete haiguste, nagu HIV, tuberkuloosi ja malaria, DNA-vaktsiinide uurimine julgustanud mitmete optimeerimisstrateegiate arendamist järgnevates aastatel.
Tabel 2. Litsentsitud DNA-vaktsiinid inimkasutamiseks
|
Rakendused
|
Merkinimi
|
Siht/Eesmärk
|
Etapp
|
Ettevõte
|
|
Profilaktiline vaktsiin
|
ZyCoV-D
|
Spike-tein; SARS-CoV-2
|
Hädakasutuse luba India
|
Zydus Cadila
|
2.2 DNA vaktsiin loomade jaoks
DNA-vaktsiinidel veterinaarilistes rakendustes on tehtud suuri edusamme, kuna mitu toodet on saanud litsentsid infektsioonsete haiguste, nagu ravile arusaadavaks immunoteerapiate ja geeniteerapiate rakenduste puhul.
Tabel 3. Litsentseeritud DNA-vaktsiinid loomade jaoks
|
Rakendused
|
Merkinimi
|
Liik
|
Siht/Eesmärk
|
Ettevõte
|
Litsentsitud kuupäev / Riik
|
|
Profilaktiline vaktsiin
|
West Nile-Innovator
|
Voksed
|
West Nile viirus (WNV)
|
USA CDC, Fort Dodge Animal Health
|
2005/USA
|
|
Apex-IHN
|
Lohi
|
Infektsiooniline vererahvne haavik (IHNV)
|
Novartis Animal Health
|
2005/Kanada
|
|
Clynav
|
Lohi
|
Lohi alfavirus alamtüüp 3 (SAV3)
|
Elanco Animal Health
|
2016/EU
|
|
ExactVac
|
Lind
|
Lindu influenza A (H5N1)
|
AgriLabs
|
2017/USA
|
3 plasmid DNA kui materjalid mRNA või viirusevektori tootmiseks
mRNA ja ringiline mRNA (circRNA) on laialdaselt kasutatud vaktsiinide arendamise uurimistes. Lineariseeritud plasmid DNA teenib IVT mRNA vajaliku transkriptsioonimalmuna, mida võimaldab T7 RNA polümeer.
Viirusevektor on gene ülekanemise jaoks kõige tõhusam meetod, mis võimaldab spetsiifiliste keheliikmete või kude muutmist ning teraapiliste geenide väljendamiseks manipuleerida. Viirusevektorite tootmisel mängib plasmid DNA olulist rolli.
Yaohai Bio-Pharma pakub plasmid DNA jaoks ühepealse CDMO lahendust
Viide:
[1] Pagliari S, Dema B, Sanchez-Martinez A, Montalvo Zurbia-Flores G, Rollier CS. DNA vaktsiinid: ajalugu, molekulaarsed mehhanismid ja tulevased perspektiivid. J Mol Biol. 2023 Dec 1;435(23):168297. doi: 10.1016/j.jmb.2023.168297.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
