Som ett hormon med 33 aminosyror är GLP-2 en peptidkodad karboxiterminal till sekvensen av GLP-1 i prekursorgenen. Sedan GLP-2 ursprungligen rapporterades stimulera tarmtillväxt har det funnits ett stort intresse för potentiella terapeutiska användningar för behandling av sjukdomar som korttarmssyndrom (SBS), där förlust av en stor del av tarmen på grund av tarmresektion inträffar.
GLP-2-analoger för terapeutisk användning
Emellertid kräver den korta halveringstiden för naturligt GLP-2 konstant infusion, vilket begränsar deras användning som terapeutiska medel. För att komma till rätta med detta problem har nya GLP-2-medel utvecklats, av vilka ett redan är kommersiellt tillgängligt (teduglutid), och andra (apraglutid och glepaglutid) är i det sena stadiet av klinisk utveckling.
Fig. Sekvens av GLP-2 och GLP-2-analoger (Teduglutid, Apraglutid, Glepaglutid, Elsiglutid).
Teduglutid
Den aktiva ingrediensen i teduglutid är [gly2]-hGLP-2, en rekombinant GLP-2R-agonist baserad på det naturliga hormonet med 33 aminosyror. Teduglutide utvecklades av Shire (nu förvärvad av Takeda) och godkändes för att behandla korttarmssyndrom (SBS) under varumärkena Gattex (USA, FDA) och Revestive (Europa, EMA). Peptiden är designad av en enda aminosyramutation vid N-terminalen (ersätter glycin i position 2 med alanin), vilket gör den mindre mottaglig för nedbrytning av DPP-4 och förlänger halveringstiden till cirka 2 timmar.
Glepaglutid
Glepaglutid (ZP1848), med sekvensen [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, är en mycket potent GLP-2 selektiv 39 aminosyrors peptid. Zealand Pharma utvecklade gepaglutid genom olika peptiddesignstrategier. Dessa strategier inkluderar i) sex lysinrester tillsätts vid C-terminalen för att ändra laddningstillståndet som påverkar löslighet och fysikalisk-kemiska egenskaper; ii) fyra rester med alanin är substituerade i regionen som förbinder de sju transmembranbindningsställena till de extracellulära strukturella domänbindningsresterna; iii) N-terminal region ändras och optimeras med fem förändringar för att förbättra farmakokinetiska och potensegenskaper.
Apraglutid
Apraglutid (med kodnamnet FE 203799) hittades ursprungligen av Ferring Pharmaceuticals. Aminosyran i den naturliga GLP-2-peptiden ersätts eller modifieras vid position 2, 10, 11, 16 och C-terminal för att producera apraglutid med sekvensen ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1) -33)-NH2). I detalj är GLP-2-positionerna 2 och 10 substituerade med glycin och norleucin; och position 11 är hydrofobt substituerad med D-fenylalanin; position 16 med leucin och slutligen C-terminal amideringsmodifiering.
Elsiglutid
Sekvensen för en GLP-2-peptidanalog, Elsiglutid (ZP1846), är [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Det är associerat med en annan GLP-2-förening som utvecklas av Zeeland Pharma. Elsiglutid är utvecklat för behandling av kemoterapi-inducerad diarré.
Yaohai Bio-Pharma erbjuder One-Stop CDMO-lösning för GLP-2
GLP-2 Analogs Pipelines
|
Generiskt namn
|
Varumärke/Alternativnamn
|
Uttryckssystem
|
Indikationer
|
Tillverkare
|
Senaste etappen
|
|
Teduglutid
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E.coli
|
Korttarmssyndrom (SBS), malabsorptionssyndrom
|
Shire, Takeda
|
Godkänd
|
|
Glepaglutid
|
ZP-1848, långverkande, 39AA
|
Väntande uppdatering
|
inflammatorisk tarmsjukdom, korttarmssyndrom, njursjukdom
|
Zealand Pharma
|
Skicka in för godkännande, Fas III
|
|
HM-15912
|
Fc-kopplingsprotein, kemisk konjugering
|
Väntande uppdatering
|
Korttarmssyndrom (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Fas II
|
|
SHP-681
|
Fc-fusionsprotein, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
|
Väntande uppdatering
|
Korttarmssyndrom (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Fas I
|
|
Teduglutid rekombinant
|
Ted, PJ009
|
Väntande uppdatering
|
Korttarmssyndrom (SBS)
|
Chongqing Paijin bioteknik
|
Fas I
|
|
GX-G8
|
Långverkande GLP-2, Genexine
|
Väntande uppdatering
|
Korttarmssyndrom (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Fas I
|
|
Apraglutid
|
FE-203799, FE 203799
|
syntetiska peptider
|
Korttarmssyndrom (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Fas III
|
|
Dapiglutid
|
ZP-7570
|
syntetiska peptider
|
Överviktiga, korttarmssyndrom (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Fas II
|
|
Elsiglutid
|
ZP-1846
|
syntetiska peptider
|
diarré
|
Zealand Pharma A/S
|
Fas II
|
|
GLP-2
|
Väntande uppdatering
|
syntetiska peptider
|
Korttarmssyndrom (SBS), tarmsvikt
|
Alberta Health Services
|
Fas II
|
|
Långverkande GLP-2
|
Väntande uppdatering
|
Väntande uppdatering
|
Korttarmssyndrom (SBS)
|
OPKO Biologics (tidigare Prolor Biotech),
|
Prekliniska
|
|
Oralt GLP-2
|
Väntande uppdatering
|
Väntande uppdatering
|
Gastrointestinala sjukdomar
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Prekliniska
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, kemisk konjugering, långverkande GLP-2-agonist, NB-1002
|
E.coli
|
Korttarmssyndrom (SBS)
|
9 meter Biopharma, Naia Ltd.
|
Prekliniska
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Väntande uppdatering
|
Korttarmssyndrom (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Prekliniska
|
|
GLP-2-analoger
|
Orala GLP2-analoger
|
Väntande uppdatering
|
Gastrointestinala sjukdomar
|
Entera Bio
|
Prekliniska
|
Referens:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 13 februari;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NEJ
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
