GLP-2

Modalitet

Som ett hormon med 33 aminosyror är GLP-2 en peptidkodad karboxiterminal till sekvensen av GLP-1 i prekursorgenen. Sedan GLP-2 ursprungligen rapporterades stimulera tarmtillväxt har det funnits ett stort intresse för potentiella terapeutiska användningar för behandling av sjukdomar som korttarmssyndrom (SBS), där förlust av en stor del av tarmen på grund av tarmresektion inträffar.

GLP-2-analoger för terapeutisk användning

Emellertid kräver den korta halveringstiden för naturligt GLP-2 konstant infusion, vilket begränsar deras användning som terapeutiska medel. För att komma till rätta med detta problem har nya GLP-2-medel utvecklats, av vilka ett redan är kommersiellt tillgängligt (teduglutid), och andra (apraglutid och glepaglutid) är i det sena stadiet av klinisk utveckling.

Fig. Sekvens av GLP-2 och GLP-2-analoger (Teduglutid, Apraglutid, Glepaglutid, Elsiglutid).

Teduglutid

Den aktiva ingrediensen i teduglutid är [gly2]-hGLP-2, en rekombinant GLP-2R-agonist baserad på det naturliga hormonet med 33 aminosyror. Teduglutide utvecklades av Shire (nu förvärvad av Takeda) och godkändes för att behandla korttarmssyndrom (SBS) under varumärkena Gattex (USA, FDA) och Revestive (Europa, EMA). Peptiden är designad av en enda aminosyramutation vid N-terminalen (ersätter glycin i position 2 med alanin), vilket gör den mindre mottaglig för nedbrytning av DPP-4 och förlänger halveringstiden till cirka 2 timmar.

Glepaglutid

Glepaglutid (ZP1848), med sekvensen [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, är en mycket potent GLP-2 selektiv 39 aminosyrors peptid. Zealand Pharma utvecklade gepaglutid genom olika peptiddesignstrategier. Dessa strategier inkluderar i) sex lysinrester tillsätts vid C-terminalen för att ändra laddningstillståndet som påverkar löslighet och fysikalisk-kemiska egenskaper; ii) fyra rester med alanin är substituerade i regionen som förbinder de sju transmembranbindningsställena till de extracellulära strukturella domänbindningsresterna; iii) N-terminal region ändras och optimeras med fem förändringar för att förbättra farmakokinetiska och potensegenskaper.

Apraglutid

Apraglutid (med kodnamnet FE 203799) hittades ursprungligen av Ferring Pharmaceuticals. Aminosyran i den naturliga GLP-2-peptiden ersätts eller modifieras vid position 2, 10, 11, 16 och C-terminal för att producera apraglutid med sekvensen ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1) -33)-NH2). I detalj är GLP-2-positionerna 2 och 10 substituerade med glycin och norleucin; och position 11 är hydrofobt substituerad med D-fenylalanin; position 16 med leucin och slutligen C-terminal amideringsmodifiering.

Elsiglutid

Sekvensen för en GLP-2-peptidanalog, Elsiglutid (ZP1846), är [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Det är associerat med en annan GLP-2-förening som utvecklas av Zeeland Pharma. Elsiglutid är utvecklat för behandling av kemoterapi-inducerad diarré.

Yaohai Bio-Pharma erbjuder One-Stop CDMO-lösning för GLP-2

GLP-2 Analogs Pipelines

Generiskt namn	Varumärke/Alternativnamn	Uttryckssystem	Indikationer	Tillverkare	Senaste etappen
Teduglutid	Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ	E.coli	Korttarmssyndrom (SBS), malabsorptionssyndrom	Shire, Takeda	Godkänd
Glepaglutid	ZP-1848, långverkande, 39AA	Väntande uppdatering	inflammatorisk tarmsjukdom, korttarmssyndrom, njursjukdom	Zealand Pharma	Skicka in för godkännande, Fas III
HM-15912	Fc-kopplingsprotein, kemisk konjugering	Väntande uppdatering	Korttarmssyndrom (SBS)	Hanmi Pharmaceutical	Fas II
SHP-681	Fc-fusionsprotein, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681	Väntande uppdatering	Korttarmssyndrom (SBS)	Shire, Takeda	Fas I
Teduglutid rekombinant	Ted, PJ009	Väntande uppdatering	Korttarmssyndrom (SBS)	Chongqing Paijin bioteknik	Fas I
GX-G8	Långverkande GLP-2, Genexine	Väntande uppdatering	Korttarmssyndrom (SBS)	Genexine, Inc.	Fas I
Apraglutid	FE-203799, FE 203799	syntetiska peptider	Korttarmssyndrom (SBS)	VectivBio, Asahi Kasei	Fas III
Dapiglutid	ZP-7570	syntetiska peptider	Överviktiga, korttarmssyndrom (SBS)	Zealand Pharma A/S	Fas II
Elsiglutid	ZP-1846	syntetiska peptider	diarré	Zealand Pharma A/S	Fas II
GLP-2	Väntande uppdatering	syntetiska peptider	Korttarmssyndrom (SBS), tarmsvikt	Alberta Health Services	Fas II
Långverkande GLP-2	Väntande uppdatering	Väntande uppdatering	Korttarmssyndrom (SBS)	OPKO Biologics (tidigare Prolor Biotech),	Prekliniska
Oralt GLP-2	Väntande uppdatering	Väntande uppdatering	Gastrointestinala sjukdomar	Applied Molecular Transport, Inc.	Prekliniska
NM-003	GLP-2-XTEN, kemisk konjugering, långverkande GLP-2-agonist, NB-1002	E.coli	Korttarmssyndrom (SBS)	9 meter Biopharma, Naia Ltd.	Prekliniska
PE-0503	GLP-2-ELP	Väntande uppdatering	Korttarmssyndrom (SBS)	PhaseBio Pharmaceuticals	Prekliniska
GLP-2-analoger	Orala GLP2-analoger	Väntande uppdatering	Gastrointestinala sjukdomar	Entera Bio	Prekliniska

Referens:

[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 13 februari;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.

alla kategorier

GLP-2 Sverige