Som en hormon med 33 aminosyror är GLP-2 ett peptidkodat carboxyterminal till sekvensen av GLP-1 i föregångargenen. Eftersom GLP-2 ursprungligen rapporterades stimulera tarmväxt har det uppstått stor intresse för dess potentiella terapeutiska användning vid behandling av sjukdomar som korttarms syndrom (SBS), där en stor del av tarmen förloras på grund av intestinalresektion.
GLP-2-analoger för terapeutisk användning
Dock kräver den korta halveringstiden hos nativ GLP-2 kontinuerlig infus, vilket begränsar deras användning som terapeutiska agenter. För att lösa detta problem har nya GLP-2-agenter utvecklats, varav en redan är kommersiellt tillgänglig (teduglutide), och andra (apraglutide och glepaglutide) befinner sig i den sena fasen av klinisk utveckling.
Fig. Sekvens av GLP-2 och GLP-2-analoger (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Teduglutide
Det aktiva ämnet i teduglutide är [gly2]-hGLP-2, en rekombinant GLP-2R-agonist baserad på det 33-amino syror bestående naturliga hormonet. Teduglutide utvecklades av Shire (som nu har blivit inkorporerat i Takeda) och godkändes för behandling av korttarmssyndrom (SBS) under varumärkena Gattex (USA, FDA) och Revestive (Europa, EMA). Peptidet är konstruerat med en ensam aminosyra-mutation vid N-terminalen (där glycin i position 2 ersätts med alanin), vilket gör det mindre känsligt för nedbrytning av DPP-4 och förlänger halveringstiden till cirka 2 timmar.
Glepaglutide
Glepaglutide (ZP1848), med sekvensen [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, är en högst effektiv GLP-2 selektiv 39 aminosyror肽. Zealand Pharma utvecklade gepaglutide genom olika peptid designstrategier. Dessa strategier inkluderar i) sex lysinresidyer läggs till vid C-terminalen för att ändra laddningsstaten som påverkar löslighet och fysikokemiska egenskaper; ii) fyra residyer ersätts med alanin i området som kopplar de sju transmembranbindningssiterna till extracellulära strukturella domänbindningsresidyer; iii) N-terminalområdet har ändrats och optimerats med fem förändringar för att förbättra farmakokinetiska och potens egenskaper.
Apraglutide
Apraglutide (med kodnamnet FE 203799) hittades först av Ferring Pharmaceuticals. Aminosyran i det nativa GLP-2-peptidet ersätts eller modifieras på position 2, 10, 11, 16 och C-terminalen för att producera apraglutide med sekvensen ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). I detalj är GLP-2-positionerna 2 och 10 ersatta med glycin och norleucin; position 11 hydrofobt ersatt med D-fenylalanin; position 16 med leucin och slutligen amidationsmodifiering på C-terminalen.
Elsiglutide
Sekvensen av ett GLP-2-peptidanalogg, Elsiglutide (ZP1846), är [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Det är associerat med ett annat GLP-2-ämne som utvecklas av Zeeland Pharma. Elsiglutide utvecklas för behandling av diarré orsakad av kemoterapi.
Yaohai Bio-Pharma erbjuder enkompassande CDMO-lösning för GLP-2
GLP-2 Analog-pipeliner
|
Generiskt namn
|
Varumärkesnamn/Alternativt namn
|
Uttryckssystem
|
Anvisningar
|
Tillverkare
|
Senaste fasen
|
|
Teduglutide
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Korttarm syndrom (SBS), malabsorptions syndrom
|
Shire, Takeda
|
Godkänd
|
|
Glepaglutide
|
ZP-1848, långverkande, 39AA
|
Uppdatering väntar
|
tändande tarm sjukdom, kort tarm syndrom, njursjukdom
|
Zealand Pharma
|
Skicka in för godkännande, Fas III
|
|
HM-15912
|
Fc-kopplingsprotein, kemisk konjugering
|
Uppdatering väntar
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Fas II
|
|
SHP-681
|
Fc-fusionsprotein, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
|
Uppdatering väntar
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Fas I
|
|
Teduglutid rekombinant
|
Ted, PJ009
|
Uppdatering väntar
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
Chongqing Paijin Biotechnology
|
Fas I
|
|
GX-G8
|
Långverkande GLP-2, Genexine
|
Uppdatering väntar
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Fas I
|
|
Apraglutide
|
FE-203799, FE 203799
|
syntetiska peptider
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Fas III
|
|
Dapiglutide
|
ZP-7570
|
syntetiska peptider
|
Fetma, Short bowel syndrome (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Fas II
|
|
Elsiglutide
|
ZP-1846
|
syntetiska peptider
|
diarré
|
Zealand Pharma A/S
|
Fas II
|
|
GLP-2
|
Uppdatering väntar
|
syntetiska peptider
|
Short bowel syndrome (SBS), Tarmfel
|
Alberta Health Services
|
Fas II
|
|
Långverkande GLP-2
|
Uppdatering väntar
|
Uppdatering väntar
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
OPKO Biologics (tidigare Prolor Biotech)
|
Förklinisk
|
|
Muntlig GLP-2
|
Uppdatering väntar
|
Uppdatering väntar
|
Magtarmssjukdomar
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Förklinisk
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, kemisk konjugering, långverkande GLP-2 agonist, NB-1002
|
E. coli
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Förklinisk
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Uppdatering väntar
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Förklinisk
|
|
GLP-2-analoger
|
Muntliga GLP2-analoger
|
Uppdatering väntar
|
Magtarmssjukdomar
|
Entera Bio
|
Förklinisk
|
Referens:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 Feb 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
