Hirudin, härlett från Hirudo medicinalis, är en polypeptid som består av 64-66 aminosyror med en molekylvikt på ~7 kDa. Hirudin är en potent naturlig trombinhämmare, men dess utveckling och tillämpning har begränsats av bristen på naturligt hirudin.
Framsteg inom bioteknik har gjort det möjligt att producera rekombinant hirudin från bakterier och jäst. Det rekombinanta hirudinet har en liknande kemisk struktur och farmakologisk aktivitet som naturligt hirudin.
Vissa rekombinanta hirudinderivat, såsom lepirudin och desirudin, har använts som terapeutika för behandling av trombotiska störningar. På grund av den höga efterfrågan på hirudin studeras dessutom vissa nyare derivat såsom rekombinant hirudin RGD, bromofenylalanin-modifierad hirudin, neorudin och Annexin V-hirudin 3-ABD i kliniska prövningar.
Hirudin för terapeutiskt bruk
Lepirudin
Lepirudin (Refludan) är ett genetiskt rekombinant hirudin med 65 aminosyror. Lepirudin uttrycks i jästceller. Bortsett från de två aminosyraresterna [ersättningen av leucin (Leu) med isoleucin (Ile) vid den N-terminala änden av peptiden och deletionen av en sulfatgrupp vid position 63 i tyrosin (Tyr)], är lepirudin liknande till naturligt hirudin.
Lepirudin är utvecklat av Sanofi och godkänt för antikoagulering.
Desirudin
Desyldin (Iprivasc) är en rekombinant enkel polypeptidkedja som består av 65 aminosyrarester och bildar tre disulfidbindningar. Frånvaron av en sulfatgrupp vid Tyr-63 i Desyldin gör att den skiljer sig från naturlig hirudin. Strukturen av Desyldine liknar den för lepyldine, med den enda skillnaden är de två första aminosyrorna vid aminoterminalen. Lepyldin består av Lue1-Thr2 på denna plats, medan desyldin består av Val1-Val2.
Desyldin uttrycks i jäst (Saccharomyces cerevisiae) med användning av rekombinant DNA-teknologi.
Rekombinant RGD-hirudin
Rekombinant RGD-hirudin är ett fusionsprotein av Arg-Gly-Asp-tripeptid (RGD) och hirudinvariant (2-Lys47). Det är en ny bifunktionell hirudinmolekyl och kan uttryckas i höga nivåer i Pichia pastoris.
Borofenylalanin-modifierad Hirudin
Ett nytt hirudinderivat, borofenylalanin-modifierat hirudin, produceras genom position 63 platsmodifiering med användning av boronfenylalanin boron-aminosyrakodonförlängningsmetoden. Efter sådan modifiering ökar antitrombinaktiviteten av rekombinant hirudin signifikant.
Neorudin
Som ett nytt antikoagulerande fusionsprotein utvecklades Neorudin som en prodrug, som skulle släppa en variant av hirudin 2-Lys47 (HV2) riktade mot koagulationsställen.
Annexin V-hirudin 3-ABD (hAvHA)
Ett annat fusionsprotein, annexin V-hirudin 3-ABD (hAvHA) kan binda med serumalbumin under cirkulationen, vilket förbättrar halveringstiden och målleveransen av hirudin.
Yaohai Bio-Pharma erbjuder One-Stop CDMO-lösning för rekombinant Hirudin
Godkänd rekombinant Hirudin
|
Generiskt namn
|
Varumärke/Alternativt namn
|
Uttryckssystem
|
Indikationer
|
Tillverkare
|
Senaste etappen
|
|
Desirudin, rekombinant
|
CGP 39393, 63-Desulfohirudin, Hirudo Medicinalis Isoform HV1, Iprivask, r-Hirudin, Revasc
|
Jäst (Saccharomyces cerevisiae)
|
Djup ventrombos
|
Canyon Pharmaceuticals AG
|
Godkännande
|
|
Lepirudin rekombinant
|
HBW 023, HEW 023, Hirudin variant-1, Refludan
|
Jäst (Saccharomyces cerevisiae)
|
Heparin-associerad trombocytopeni; tromboemboliska komplikationer (TEC)
|
Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
|
Godkännande, återkallat (EU)
|
|
Hirudin biosimilar
|
Thrombex
|
Väntande uppdatering
|
Djup ventrombos
|
Rhein-Minapharm
|
Godkännande
|
|
Rekombinant Neorudin
|
EPR-hirudin
|
Jäst
|
Djup ventrombos
|
Beijing SH Bio-Tech
|
Fas I
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NEJ
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
