Som et hormon med 33 aminosyrer er GLP-2 en peptidkodet karboksyterminal til sekvensen til GLP-1 i forløpergenet. Siden GLP-2 opprinnelig ble rapportert å stimulere tarmvekst, har det vært stor interesse for potensielle terapeutiske bruksområder for behandling av sykdommer som korttarmsyndrom (SBS), der tap av en stor del av tarmen på grunn av tarmreseksjon forekommer.
GLP-2-analoger for terapeutisk bruk
Imidlertid krever den korte halveringstiden til naturlig GLP-2 konstant infusjon, og begrenser dermed deres bruk som terapeutiske midler. For å løse dette problemet er det utviklet nye GLP-2-midler, hvorav ett allerede er kommersielt tilgjengelig (teduglutid), og andre (apraglutid og glepaglutid) er i det sene stadiet av klinisk utvikling.
Fig. Sekvens av GLP-2 og GLP-2 analoger (Teduglutid, Apraglutid, Glepaglutid, Elsiglutid).
Teduglutid
Den aktive ingrediensen i teduglutid er [gly2]-hGLP-2, en rekombinant GLP-2R-agonist basert på det naturlige hormonet på 33 aminosyrer. Teduglutide ble utviklet av Shire (nå kjøpt opp av Takeda) og godkjent for å behandle korttarmsyndrom (SBS) under merkenavnene Gattex (USA, FDA) og Revestive (Europa, EMA). Peptidet er designet av en enkelt aminosyremutasjon ved N-terminalen (erstatter glycin i posisjon 2 med alanin), noe som gjør det mindre utsatt for nedbrytning av DPP-4 og forlenger halveringstiden til ca. 2 timer.
Glepaglutid
Glepaglutid (ZP1848), med sekvensen [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, er en svært potent GLP-2 selektivt 39 aminosyrepeptid. Zealand Pharma utviklet gepaglutid ved hjelp av ulike peptiddesignstrategier. Disse strategiene inkluderer i) seks lysinrester tilsettes ved C-terminalen for å endre ladningstilstanden som påvirker løselighet og fysisk-kjemiske egenskaper; ii) fire rester med alanin er substituert i regionen som forbinder de syv transmembranbindingssetene til de ekstracellulære strukturelle domenebindingsrestene; iii) N-terminal region er endret og optimalisert med fem endringer for å forbedre farmakokinetiske og potensielle egenskaper.
Apraglutid
Apraglutid (med kodenavnet FE 203799) ble opprinnelig funnet av Ferring Pharmaceuticals. Aminosyren til naturlig GLP-2-peptid erstattes eller modifiseres ved posisjon 2, 10, 11, 16 og C-terminal for å produsere apraglutid med sekvensen ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1) -33)-NH2). I detalj er GLP-2 posisjon 2 og 10 substituert med glycin og norleucin; og posisjon 11 er hydrofobt substituert med D-fenylalanin; posisjon 16 med leucin og til slutt C-terminal amidasjonsmodifikasjon.
Elsiglutide
Sekvensen til en GLP-2-peptidanalog, Elsiglutid (ZP1846), er [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Det er assosiert med en annen GLP-2-forbindelse som utvikles av Zeeland Pharma. Elsiglutid er utviklet for behandling av kjemoterapi-indusert diaré.
Yaohai Bio-Pharma tilbyr One-Stop CDMO-løsning for GLP-2
GLP-2 Analogs Pipelines
|
Generisk navn
|
Merkenavn/alternativnavn
|
Uttrykkssystem
|
Indikasjoner
|
Produsent
|
Siste etappe
|
|
Teduglutid
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Kort tarmsyndrom (SBS), malabsorpsjonssyndrom
|
Shire, Takeda
|
Godkjent
|
|
Glepaglutid
|
ZP-1848, langtidsvirkende, 39AA
|
Venter på oppdatering
|
inflammatorisk tarmsykdom, kort tarmsyndrom, nyresykdom
|
Zealand Pharma
|
Send inn for godkjenning, fase III
|
|
HM-15912
|
Fc-koblingsprotein, kjemisk konjugering
|
Venter på oppdatering
|
Kort tarmsyndrom (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Fase II
|
|
SHP-681
|
Fc fusjonsprotein, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
|
Venter på oppdatering
|
Kort tarmsyndrom (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Fase I
|
|
Teduglutid rekombinant
|
Ted, PJ009
|
Venter på oppdatering
|
Kort tarmsyndrom (SBS)
|
Chongqing Paijin bioteknologi
|
Fase I
|
|
GX-G8
|
Langtidsvirkende GLP-2, Genexine
|
Venter på oppdatering
|
Kort tarmsyndrom (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Fase I
|
|
Apraglutid
|
FE-203799, FE 203799
|
syntetiske peptider
|
Kort tarmsyndrom (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Fase III
|
|
Dapiglutid
|
ZP-7570
|
syntetiske peptider
|
Overvekt, kort tarmsyndrom (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Fase II
|
|
Elsiglutide
|
ZP-1846
|
syntetiske peptider
|
diaré
|
Zealand Pharma A/S
|
Fase II
|
|
GLP-2
|
Venter på oppdatering
|
syntetiske peptider
|
Kort tarmsyndrom (SBS), tarmsvikt
|
Alberta helsetjenester
|
Fase II
|
|
Langtidsvirkende GLP-2
|
Venter på oppdatering
|
Venter på oppdatering
|
Kort tarmsyndrom (SBS)
|
OPKO Biologics (tidligere Prolor Biotech),
|
Preklinisk
|
|
Oral GLP-2
|
Venter på oppdatering
|
Venter på oppdatering
|
Gastrointestinale sykdommer
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Preklinisk
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, kjemisk konjugering, langtidsvirkende GLP-2-agonist, NB-1002
|
E. coli
|
Kort tarmsyndrom (SBS)
|
9 meter Biopharma, Naia Ltd.
|
Preklinisk
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Venter på oppdatering
|
Kort tarmsyndrom (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Preklinisk
|
|
GLP-2 analoger
|
Orale GLP2-analoger
|
Venter på oppdatering
|
Gastrointestinale sykdommer
|
Entera Bio
|
Preklinisk
|
Referanse:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020. februar 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NEI
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
