Som et hormon med 33 aminosyurer er GLP-2 en peptid-kodet karboksytérminale til sekvensen av GLP-1 i forløpergenet. Siden GLP-2 opprinnelig ble rapportert å stimulere tarmvekst, har det vært stor interesse for dets potensielle terapeutiske bruk ved behandling av sykdommer som korttarmesyndrom (SBS), der en stor del av tarmen mister seg grunnet intestinalreseksjon.
GLP-2-analoger for terapeutisk bruk
Imidlertid krever den korte halveringen av nativ GLP-2 kontinuerlig infusjon, noe som begrenser deres bruk som terapeutiske midler. For å løse dette problemet har nye GLP-2-midler blitt utviklet, hvorav ett allerede er kommersielt tilgjengelig (teduglutide), mens andre (apraglutide og glepaglutide) er i den siste fasen av klinisk utvikling.
Fig. Sekvens av GLP-2 og GLP-2-analoger (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Teduglutide
Det virksomhetsstoffet i teduglutide er [gly2]-hGLP-2, en rekombinant GLP-2R-agonist basert på den naturlige hormonet med 33 aminosyror. Teduglutide ble utviklet av Shire (som nå er overtaget av Takeda) og godkjent til behandling av Korttarm Syndrom (SBS) under varenavnene Gattex (USA, FDA) og Revestive (Europa, EMA). Peptidet er designet ved en enkelt aminosyromutasjon ved N-terminalen (ved å bytte ut glycine i posisjon 2 med alanin), noe som gjør det mindre følsomt for nedbryting av DPP-4 og forlenger halveringstiden til omtrent to timer.
Glepaglutide
Glepaglutide (ZP1848), med sekvensen [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, er et veldig sterkt GLP-2 selektivt 39 aminosyres peptid. Zealand Pharma utviklet gepaglutide ved å bruke ulike peptid design-strategier. Disse strategiene omfatter i) seks lysinresiduer legges til på C-terminalen for å endre ladetilstanden som påvirker oppløselighet og fysikokjemiske egenskaper; ii) fire residuer med alanin blir substituert i området som forbinder de syv transmembranbindeområdene med ekstracellulære strukturelle domenebinde-residuer; iii) N-terminalregionen er endret og optimalisert med fem endringer for å forbedre farmakokinetiske og potensialegenskaper.
Apraglutide
Apraglutide (med kodenavn FE 203799) ble opprinnelig funnet av Ferring Pharmaceuticals. Aminosyren i den naturlige GLP-2-peptidet er substituert eller modifisert på posisjon 2, 10, 11, 16 og C-terminal for å produsere apraglutide med sekvensen ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). I detalj, er GLP-2-posisjonene 2 og 10 substituert med glycin og norleusin; og posisjon 11 hydrofobt substituert med D-feny Alanin; posisjon 16 med leusin og til slutt C-terminal amidasjonsmodifikasjon.
Elsiglutide
Sekvensen av en GLP-2-peptid-analog, Elsiglutide (ZP1846), er [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Den er forbundet med en annen GLP-2-komponent som utvikles av Zeeland Pharma. Elsiglutide utvikles for behandling av diaré forårsaket av kjemoterapi.
Yaohai Bio-Pharma Tilbyr Enestående CDMO-Løsning for GLP-2
GLP-2 Analog-pipelinjer
|
Generisk navn
|
Varenavn/Alternativt navn
|
Uttrykksystem
|
Tegn
|
Produsent
|
Siste fase
|
|
Teduglutide
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Korttarmesyndrom (SBS), malabsorpsjonssyndrom
|
Shire, Takeda
|
Godkjent
|
|
Glepaglutide
|
ZP-1848, langverdig, 39AA
|
Venter på oppdatering
|
bæringslemmet, kort tarm syndrom, nyresykdom
|
Zealand Pharma
|
Send inn for godkjenning, Fase III
|
|
HM-15912
|
Fc-koplingsprotein, kjemisk konjugering
|
Venter på oppdatering
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Fase II
|
|
SHP-681
|
Fc-fusjonsprotein, GLP-2 Analog-Fc Fusjon, TAK-681, SHP 681
|
Venter på oppdatering
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Fase I
|
|
Teduglutide Recombinant
|
Ted, PJ009
|
Venter på oppdatering
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
Chongqing Paijin Biotechnology
|
Fase I
|
|
GX-G8
|
Langevirkende GLP-2, Genexine
|
Venter på oppdatering
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Fase I
|
|
Apraglutide
|
FE-203799, FE 203799
|
syntetiske peptider
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Fase III
|
|
Dapiglutide
|
ZP-7570
|
syntetiske peptider
|
Fedme, Korttarmesyndrom (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Fase II
|
|
Elsiglutide
|
ZP-1846
|
syntetiske peptider
|
diarré
|
Zealand Pharma A/S
|
Fase II
|
|
GLP-2
|
Venter på oppdatering
|
syntetiske peptider
|
Korttarmesyndrom (SBS), Tarmfeil
|
Alberta Health Services
|
Fase II
|
|
Langverkende GLP-2
|
Venter på oppdatering
|
Venter på oppdatering
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
OPKO Biologics (tidligere Prolor Biotech)
|
Forstudie
|
|
Oral GLP-2
|
Venter på oppdatering
|
Venter på oppdatering
|
Tarmelensykdommer
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Forstudie
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, kjemisk konjugering, langvarig GLP-2 agonist, NB-1002
|
E. coli
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Forstudie
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Venter på oppdatering
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Forstudie
|
|
GLP-2 analoger
|
Muntlige GLP2-analoger
|
Venter på oppdatering
|
Tarmelensykdommer
|
Entera Bio
|
Forstudie
|
Referanse:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 feb 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
