Rekombinante plasmider er en viktig vektor innen celle- og genterapi (CGT), som kan brukes som,
-
DNA-terapi (Naken plasmid DNA for terapi) - Naken plasmid som genekspresjonsvektor, som et alternativ til protein/enzym erstatningsterapi.
-
DNA-vaksiner for profylaktisk og terapeutisk bruk - Plasmid som genvektor, som uttrykker antigener fra virus, bakterier eller kreftceller.
- Utgangsmaterialer for viral vektorproduksjon - Rekombinante plasmider kan brukes til å produsere lentivirus (LV) og adeno-assosiert virus (AAV) for virusvektorvaksine, genterapi eller genredigering.
- Utgangsmaterialer for mRNA/circRNA-produksjon - Linearisert plasmid, som maler for in vitro-transkripsjon, er nøkkelmaterialer for mRNA/circRNA-vaksiner eller legemidler.
1 nakent plasmid-DNA
1.1 Nakent plasmid-DNA for menneskelig bruk
Genterapimedisinene som for tiden er på markedet, bruker primært virale vektorer som AAV og LLV. Imidlertid har forskning rapportert at angiogene faktorer genterapi mediert av virale eller cellulære vektorer kan føre til dannelse av vaskulære svulster i musehjerter. For å unngå langvarig ekspresjon av angiogene faktorer, uttrykker bruk av nakne plasmider med plasmid-DNA som genterapivektor lavere nivå av målprotein in vivo og anses som et foretrukket valg.
Derfor er det primære utviklingsfokuset for nakne plasmidterapier angiogene faktorer genterapi. Per nå er det totalt to godkjente nakenplasmidmedisiner for menneskelig bruk globalt: Neovasculgen, lansert i Russland i 2011, og Collategene, introdusert på det japanske markedet i 2019. Flere andre nakenplasmidmedisiner er for tiden i fase II- III kliniske stadier. Kodende gener inkluderer HGF, VEGF-A, SDF-1 (CXCL12) og blant andre.
1.2 Nakent plasmid-DNA for dyrebruk
Ulike former for humanmedisiner, DNA-vaksiner har vært mer vellykkede for dyrebruk, inkludert veterinær og kjæledyr.
Tabell 1. Lisensiert DNA-terapi for mennesker og dyr
|
Søknad
|
Produkt
|
Arter
|
Target
|
Indikasjon
|
Organisasjon
|
Lisensiert dato/land
|
|
Genterapi
|
Neovasculgen, Cambiogenplasmid, PI-VEGF165
|
Menneskelig
|
VEGF-A
|
CLI, kritisk lemmeriskemi
|
Humant stamcelleinstitutt
|
2011/ Russland
|
|
Genterapi
|
Kollategen, beperminogen perplasmid, AMG0001
|
Menneskelig
|
HGF
|
CLI, kritisk lemmeriskemi
|
AnGes
|
2019/Japan
|
|
Genterapi
|
LifeTideSW5
|
svine~~POS=TRUNC
|
Griseveksthormonfrigjørende hormon (GHRH)
|
Øk antall avvenne smågriser.
|
VGX Dyrehelse
|
2008/Australia
|
|
Kreftimmunoterapi
|
Oncept
|
hunder
|
Tyrosinase
|
Oral malignt melanom (OMM)
|
Merial, Boehringer Ingelheim Animal Health
|
2010/USA
|
|
antimikrobielle midler
|
Zelnate
|
bovine
|
Venter på oppdatering
|
Bovin luftveissykdom (BRD) på grunn av Mannheimia haemolytica
|
Diamond Animal Health, Bayer
|
2013/USA
|
2 DNA-vaksine
Fig 1. Utvikling av DNA-vaksiner
2.1 DNA-vaksine for menneskelig bruk
Den lave immunogenisiteten hos mennesker utgjør fortsatt en stor utfordring for bruk av DNA-vaksine til tross for fremskritt i dyremodeller.
Videre har utforskningen av DNA-vaksiner for smittsomme sykdommer, som HIV, tuberkulose og malaria, ført til utviklingen av ulike optimaliseringsstrategier i de påfølgende årene.
Tabell 2. Lisensierte DNA-vaksiner for menneskelig bruk
|
Bruker
|
Merkenavn
|
Mål/indikasjon
|
Scene
|
Organisasjon
|
|
Profylaktisk vaksine
|
ZyCoV-D
|
Spike-protein; SARS-CoV-2
|
Autorisasjon for nødbruk i India
|
Zydus Cadila
|
2.2 DNA-vaksine til dyrebruk
DNA-vaksiner i veterinærapplikasjoner har gjort store fremskritt ettersom ulike produkter har fått lisenser for infeksjonssykdommer, som kreftimmunterapi og genterapiapplikasjoner.
Tabell 3. Lisensierte DNA-vaksiner for dyrebruk
|
Bruker
|
Merkenavn
|
Arter
|
Mål/indikasjon
|
Organisasjon
|
Lisensiert dato/land
|
|
Profylaktisk vaksine
|
West Nile-innovator
|
hester
|
West Nile Virus (WNV)
|
USA CDC, Fort Dodge Animal Health
|
2005/USA
|
|
Apex-IHN
|
Laks
|
Infeksiøst hematopoietisk nekrosevirus (IHNV)
|
Novartis Dyrehelse
|
2005/Canada
|
|
Clynav
|
Laks
|
Lakse alfavirus subtype 3 (SAV3)
|
Elanco dyrehelse
|
2016/EU
|
|
ExactVac
|
Fjærkre
|
Fugleinfluensa A (H5N1)
|
AgriLabs
|
2017/USA
|
3 Plasmid-DNA som materialer for mRNA- eller virusvektorproduksjon
mRNA og sirkulært mRNA (circRNA) har vært mye brukt i vaksineutviklingsforskning. Linearisert plasmid-DNA fungerer som den nødvendige transkripsjonsmalen for IVT-mRNA, tilrettelagt av T7 RNA-polymerase.
Den virale vektoren skiller seg ut som den mest effektive metoden for genoverføring, som muliggjør målrettet modifikasjon av spesifikke celletyper eller vev og muliggjør manipulasjon for å uttrykke terapeutiske gener. I produksjonen av virale vektorer spiller plasmid-DNA en avgjørende rolle.
Yaohai Bio-Pharma tilbyr One-Stop CDMO-løsning for plasmid-DNA
Referanse:
[1] Pagliari S, Dema B, Sanchez-Martinez A, Montalvo Zurbia-Flores G, Rollier CS. DNA-vaksiner: historie, molekylære mekanismer og fremtidsperspektiver. J Mol Biol. 2023. desember 1;435(23):168297. doi: 10.1016/j.jmb.2023.168297.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NEI
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
