GLP-2

Modalitet

GLP-2, glukagonlignende peptid 2

Som et hormon med 33 aminosyrer er glukagonlignende peptid 2 (GLP-2) et peptidkodet karboksyterminalt til sekvensen til GLP-1 i proglukagon-genet. Siden GLP-2 opprinnelig ble rapportert å stimulere tarmvekst, har det vært stor interesse for potensielle terapeutiske bruksområder for behandling av sykdommer som korttarmsyndrom (SBS), der tap av en stor del av tarmen på grunn av tarmreseksjon forekommer.

GLP-2-analoger for terapeutisk bruk

Imidlertid krever den korte halveringstiden til naturlig GLP-2 konstant infusjon, og begrenser dermed deres bruk som terapeutiske midler. For å løse dette problemet er det utviklet nye GLP-2-midler, hvorav ett allerede er kommersielt tilgjengelig (teduglutid), og andre (apraglutid og glepaglutid) er i det sene stadiet av klinisk utvikling.

Fig. Sekvens av GLP-2 og GLP-2 analoger (Teduglutid, Apraglutid, Glepaglutid, Elsiglutid).

Teduglutid

Den aktive ingrediensen i teduglutid er [gly2]-hGLP-2, en rekombinant GLP-2R-agonist basert på det naturlige hormonet på 33 aminosyrer. Teduglutide ble utviklet av Shire (nå kjøpt opp av Takeda) og godkjent for å behandle korttarmsyndrom (SBS) under merkenavnene Gattex (USA, FDA) og Revestive (Europa, EMA). Peptidet er designet av en enkelt aminosyremutasjon ved N-terminalen (erstatter glycin i posisjon 2 med alanin), noe som gjør det mindre utsatt for nedbrytning av DPP-4 og forlenger halveringstiden til ca. 2 timer.

Glepaglutid

Glepaglutid (ZP1848), med sekvensen [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, er en svært potent GLP-2 selektivt 39 aminosyrepeptid. Zealand Pharma utviklet gepaglutid ved hjelp av ulike peptiddesignstrategier. Disse strategiene inkluderer i) seks lysinrester tilsettes ved C-terminalen for å endre ladningstilstanden som påvirker løselighet og fysisk-kjemiske egenskaper; ii) fire rester med alanin er substituert i regionen som forbinder de syv transmembranbindingssetene til de ekstracellulære strukturelle domenebindingsrestene; iii) N-terminal region er endret og optimalisert med fem endringer for å forbedre farmakokinetiske og potensielle egenskaper.

Apraglutid

Apraglutid (med kodenavnet FE 203799) ble opprinnelig funnet av Ferring Pharmaceuticals. Aminosyren til naturlig GLP-2-peptid erstattes eller modifiseres ved posisjon 2, 10, 11, 16 og C-terminal for å produsere apraglutid med sekvensen ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1) -33)-NH2). I detalj er GLP-2 posisjon 2 og 10 substituert med glycin og norleucin; og posisjon 11 er hydrofobt substituert med D-fenylalanin; posisjon 16 med leucin og til slutt C-terminal amidasjonsmodifikasjon.

Elsiglutide

Sekvensen til en GLP-2-peptidanalog, Elsiglutid (ZP1846), er [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Det er assosiert med en annen GLP-2-forbindelse som utvikles av Zeeland Pharma. Elsiglutid er utviklet for behandling av kjemoterapi-indusert diaré.

Yaohai Bio-Pharma tilbyr One-Stop CDMO-løsning for GLP-2

GLP-2 Analogs Pipelines

Generisk navn	Merkenavn/alternativnavn	Uttrykkssystem	Indikasjoner	Produsent	Siste etappe
Teduglutid	Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ	E. coli	Kort tarmsyndrom (SBS), malabsorpsjonssyndrom	Shire, Takeda	Godkjent
Glepaglutid	ZP-1848, langtidsvirkende, 39AA	Venter på oppdatering	inflammatorisk tarmsykdom, kort tarmsyndrom, nyresykdom	Zealand Pharma	Send inn for godkjenning, fase III
HM-15912	Fc-koblingsprotein, kjemisk konjugering	Venter på oppdatering	Kort tarmsyndrom (SBS)	Hanmi Pharmaceutical	Fase II
SHP-681	Fc fusjonsprotein, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681	Venter på oppdatering	Kort tarmsyndrom (SBS)	Shire, Takeda	Fase I
Teduglutid rekombinant	Ted, PJ009	Venter på oppdatering	Kort tarmsyndrom (SBS)	Chongqing Paijin bioteknologi	Fase I
GX-G8	Langtidsvirkende GLP-2, Genexine	Venter på oppdatering	Kort tarmsyndrom (SBS)	Genexine, Inc.	Fase I
Apraglutid	FE-203799, FE 203799	syntetiske peptider	Kort tarmsyndrom (SBS)	VectivBio, Asahi Kasei	Fase III
Dapiglutid	ZP-7570	syntetiske peptider	Overvekt, kort tarmsyndrom (SBS)	Zealand Pharma A/S	Fase II
Elsiglutide	ZP-1846	syntetiske peptider	diaré	Zealand Pharma A/S	Fase II
Glukagonlignende peptid 2	Venter på oppdatering	syntetiske peptider	Kort tarmsyndrom (SBS), tarmsvikt	Alberta helsetjenester	Fase II
Langtidsvirkende GLP-2	Venter på oppdatering	Venter på oppdatering	Kort tarmsyndrom (SBS)	OPKO Biologics (tidligere Prolor Biotech),	Preklinisk
Oral GLP-2	Venter på oppdatering	Venter på oppdatering	Gastrointestinale sykdommer	Applied Molecular Transport, Inc.	Preklinisk
NM-003	GLP-2-XTEN, kjemisk konjugering, langtidsvirkende GLP-2-agonist, NB-1002	E. coli	Kort tarmsyndrom (SBS)	9 meter Biopharma, Naia Ltd.	Preklinisk
PE-0503	GLP-2-ELP	Venter på oppdatering	Kort tarmsyndrom (SBS)	PhaseBio Pharmaceuticals	Preklinisk
Glukagon som peptid-2-analoger	Orale GLP2-analoger	Venter på oppdatering	Gastrointestinale sykdommer	Entera Bio	Preklinisk

Referanse:

[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. Recent Developments in Therapeutic Peptides for the Glucagon-like Peptide 1 and 2 Receptors. J Med Chem. 2020. februar 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.

Alle Kategorier