Minat yang semakin meningkat dalam perencat pusat pemeriksaan imun (ICI) diterajui oleh fenomena yang dikenali sebagai rintangan penyesuaian, di mana sel tumor mengekspresikan ligan kematian 1 (PD-L1) yang diprogramkan, manakala yang lain mengawal ekspresi PD-L1 sebagai tindak balas kepada sitokin radang.
ICI berasaskan antibodi monoklonal tradisional (mab) digunakan secara meluas untuk terapi dan diagnosis kanser. Teknologi pengecilan antibodi sedang dibangunkan untuk meningkatkan keberkesanan imunoterapi. Perencat PD1/PD-L1 berasaskan nanobody seperti NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2, dan sdAb K2, telah dibangunkan. Nano-antibodi juga dikenali sebagai Antibodi Domain Tunggal (SdAb) atau Pembolehubah Rantaian Berat (VHH).
Oleh kerana berat molekulnya yang rendah, nanoantibodi menembusi dengan kuat tisu dan mengikat dengan cepat dan khusus kepada antigen, manakala nanoantibodi yang tidak terikat boleh dibersihkan dengan cepat melalui perkumuhan buah pinggang. Akibatnya, berbanding dengan mAbs, nanobodies menghasilkan lebih banyak isyarat sasaran ke latar belakang sejurus selepas pentadbiran.
Anti-PD-1 VHH, KN035
Nanobody anti-PD-L1 pertama, KN035, ditemui oleh perpustakaan imun unta. KN035 secara selektif mengikat PD-L1 dan melarang interaksi antara PD-L1 dan PD-1. Seperti antibodi anti-PD-L1, KN035 bersaing dengan berkesan untuk lima sisa hotspot permukaan PD-L1.
Anti-PD-1 VHH, NM-01
NM-01 ialah antibodi domain tunggal (sdAb) terhadap PD-L1 yang dibangunkan untuk immunoimaging. Kajian klinikal fasa II, kajian PELICAN (NCT04992715), sedang dijalankan, di mana 15 pesakit akan didaftarkan untuk mengukur ekspresi PD-L1 dalam NSCLC (tumor primer dan lesi metastatik) menggunakan SPECT/CT berasaskan 99mTc-NM-01 dan bandingkan dengan biopsi diagnostik.
Anti-PD-1 VHH, Nb97
Xian et al (Universiti Fudan) menemui satu lagi antibodi PD1 (Nb97) melalui paparan phage. Nb97 dikaji dalam bentuk protein gabungan albumin serum Nb97-Nb97-Manusia, Nb97-Nb97-HSA (MY2935). Separuh hayat serum nanobody Nb97 dilanjutkan oleh gabungan albumin serum manusia (HSA). Nb97-Nb97-HSA menunjukkan kesan perencatan yang lebih kuat berbanding Nb97-Fc manusiawi (MY2626).
Anti-PD-1 VHH, K2
Vrije Universiteit Brussel (VUB) telah membangunkan sdAb khusus PD-L1 yang dipanggil K2, yang menghalang paksi PD-1/PD-L1. Sifat K2 meningkatkan keupayaan sel dendritik untuk mengaktifkan sel T dan merangsang pengeluaran sitokin. Apabila digabungkan dengan terapi sel dendritik, sdAb K2 mungkin lebih berkesan daripada PD-L1 mAb terhadap penyakit kanser.
Anti-PD-1 VHH, B3
Nanobodies juga boleh digunakan untuk memodulasi persekitaran mikro tumor sebagai pengangkut sitokin. Dalam satu kes, protein gabungan berfungsi yang terdiri daripada VHH (B1) khusus PD-L3 dan kemokin (CCL21, ligan chemokine motif CC 21) boleh merangsang imunoterapi dengan mengangkut CCL21 ke dalam persekitaran positif PD-L1 untuk merekrut leukosit yang berkaitan.
Yaohai Bio-Pharma Menawarkan Penyelesaian CDMO Sehenti untuk VHH/ sdAb
Anti-PD-1/PD-L1 VHH Dalam Pembangunan
Anti-PD-1 VHH
|
Sistem Ekspresi
|
Masa latihan
|
Ujian Klinikal
|
KN035, Envafolimab
|
sel HEK293
|
Kelulusan
|
Tidak berkenaan
|
99mTc-NM-01
|
Escherichia coli (E. coli)
|
Fasa 2
|
NCT04992715
|
Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
|
Ragi (Pichia pastoris)
|
Pra-klinikal
|
Tidak berkenaan
|
99mTc-K2
|
E. coli
|
Pra-klinikal
|
Tidak berkenaan
|
Protein gabungan B3-CCL21
|
E. coli
|
Pra-klinikal
|
Tidak berkenaan
|