Minat yang meningkat dalam penghalang titik semak imun (ICIs) dipimpin oleh fenomena yang dikenali sebagai perlawanan adaptif, di mana sel tumor mengungkapkan ligand kematian terancang 1 (PD-L1), manakala yang lain mengawal ungkapan PD-L1 sebagai tindak balas kepada sitokina peradangan.
Antibodi monoklonal (mab)-berasaskan ICIs secara meluas digunakan untuk rawatan dan diagnosis kanser. Teknologi miniaturisasi antibodi sedang dikembangkan untuk meningkatkan kecekapan terapi imun. Penghalang PD1/PD-L1 berasaskan Nanobody seperti NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2, dan sdAb K2 telah dibangunkan. Nano-antibodi juga dikenali sebagai Antibodi Domain Tunggal (SdAb) atau Variabel Berat-Rantai (VHH).
Kerana mempunyai berat molekul yang rendah, nanoantibodi menembusi jaringan dengan kuat dan mengikat secara pantas dan spesifik kepada antigen, sementara nanoantibodi yang tidak terikat boleh dibersihkan dengan pantas melalui pengeluaran renal. Sebagai hasilnya, berbanding mAb, nanobodies menghasilkan lebih banyak isyarat target-ke-latar belakang segera selepas pemberian.
Anti-PD-1 VHH, KN035
Nanoantibodi anti-PD-L1 pertama, KN035, ditemui oleh perpustakaan imun kambing. KN035 mengikat secara selektif kepada PD-L1 dan menghalang interaksi antara PD-L1 dan PD-1. Seperti antibodi anti-PD-L1, KN035 berjaya bersaing untuk lima resiu hotspot pada permukaan PD-L1.
Anti-PD-1 VHH, NM-01
NM-01 adalah antibodi satu domain (sdAb) terhadap PD-L1 yang dikembangkan untuk immunoimaging. Kajian klinikal fasa II, kajian PELICAN (NCT04992715), sedang berlangsung, di mana 15 pesakit akan didaftarkan untuk mengukur ungkapan PD-L1 dalam NSCLC (tumor utama dan lesi metastatik) menggunakan SPECT/CT berasaskan 99mTc-NM-01 dan membandingkannya dengan biopsi diagnostik.
Anti-PD-1 VHH, Nb97
Xian et al (Fudan University) telah menjumpai antibodi PD1 yang lain (Nb97) melalui paparan faj. Nb97 telah dikaji dalam bentuk protein penggabungan Nb97-Nb97-Human serum albumin, Nb97-Nb97-HSA (MY2935). Tempoh separa dalam serum bagi nanobody Nb97 diperpanjang melalui penggabungan dengan human serum albumin (HSA). Nb97-Nb97-HSA menunjukkan kesan penghambatan yang lebih kuat berbanding dengan humanized Nb97-Fc (MY2626).
Anti-PD-1 VHH, K2
Universiti Vrije Brussel (VUB) telah membangunkan satu sdAb khas PD-L1 yang dipanggil K2, yang menghalang paksi PD-1/PD-L1. Sifat K2 meningkatkan keupayaan sel dendritik untuk mengaktifkan sel T dan merangsang pengeluaran sitokina. Apabila digabungkan dengan terapi sel dendritik, sdAb K2 mungkin lebih berkesan berbanding dengan PD-L1 mAb terhadap penyakit kanser.
Anti-PD-1 VHH, B3
Nanobodies juga boleh digunakan untuk memodulasi mikroalamat tumor sebagai pengangkut sitokina. Dalam satu kes, protein gabungan fungsi yang terdiri daripada VHH spesifik PD-L1 (B3) dan kemojana (CCL21, ligand kemojana motif C-C 21) boleh merangsang imunoterapi dengan mengangkut CCL21 ke dalam alam PD-L1-positif untuk merekrut leukosit berkaitan.
Yaohai Bio-Pharma Menawarkan Penyelesaian CDMO Penuh untuk VHH/sdAb
Anti-PD-1/PD-L1 VHH Dalam Pembangunan
Anti-PD-1 VHH
|
Sistem ungkapan
|
Pentas
|
Ujian Klinikal
|
KN035, Envafolimab
|
Sel HEK293
|
Kelulusan
|
Tidak terpakai
|
99mTc-NM-01
|
Escherichia coli (E. coli)
|
Fasa 2
|
NCT04992715
|
Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
|
Khamir ( Pichia Pastoris )
|
Pra-klinik
|
Tidak terpakai
|
99mTc-K2
|
E. coli
|
Pra-klinik
|
Tidak terpakai
|
Protein fusi B3-CCL21
|
E. coli
|
Pra-klinik
|
Tidak terpakai
|