Hirudin, joka on peräisin Hirudo medicinalisista, on polypeptidi, joka koostuu 64-66 aminohapusta ja jonka molekyyrimassa on ~7 kDa. Hirudin on tehokas luonnollinen trombiinihimo, mutta sen kehittäminen ja käyttö ovat rajoitetut luonnollisen hirudinin harvinaisuuden vuoksi.
Bioteknologian edistys on tehnyt mahdolliseksi rekombinanttihirudinin tuotannon bakterioiden ja hiivien avulla. Rekombinanttihirudinilla on samankaltainen kemiallinen rakenne ja farmakologinen toiminta kuin luonnollisella hirudinilla.
Joitakin rekombinanttihirudinin derivaatteja, kuten lepirudiinia ja desirudiinia, on käytetty terapeuttisina agentteina tromboottisten häiriöiden hoitoon. Lisäksi, koska hirudinille on suuri kysyntä, joitakin uusempia derivaatteja, kuten rekombinanttihirudin RGD, bromifenylaanii-muunnettu hirudini, neorudiini ja Annexin V-hirudin 3-ABD, tutkitaan myös kliinisissä kokeissa.
Hirudin terapeuttiseen käyttöön
Lepirudiini
Lepirudiini (Refludan) on geenetiikalisesti rekombinoitu hirudiini, jossa on 65 amiinoasua. Lepirudiini ilmenee hiivisoluissa. Poikkeuksena kahdesta amiinoasuyksityisyydestä [leusiiinin (Leu) korvaaminen isoleusiiinilla (Ile) peptidiinien N-päätepäässä ja sulfatuuniryhmän puuttuminen tyrosiinissa (Tyr) kohtaan 63], lepirudiini on samankaltainen kuin luonnollinen hirudiini.
Lepirudiini kehitettiin Sanofin toimesta ja sitä on hyväksytty antikoagulaattorina.
Desirudiini
Desyldiini (Iprivasc) on rekombinoitu yksittäinen polypeptidi, joka koostuu 65 amiinoasuyksiköistä ja muodostaa kolme disulfidipitoa. Tyrosiinissa (Tyr-63) olevan sulfatuuniryhmän puuttuminen desyldiinissä tekee sen erilaisemmaksi kuin luonnollinen hirudiini. Desyldiinin rakenne muistuttaa lepyldiinin rakennetta, ainoa ero olemaan ensimmäiset kaksi amiinoasua amiino terminaalissa. Lepyldiini koostuu tässä paikassa Lue1-Thr2, kun taas desyldiini koostuu Val1-Val2.
Desyldiini ilmenee hiivissä ( Saccharomyces cerevisiae ) rekombinoituneen DNA-teknologian avulla.
Rekombinoitu RGD-hirudiini
Rekombinantti RGD-hirudiini on yhdistelmäproteiini, joka koostuu Arg-Gly-Asp-tripeptiidistä (RGD) ja hirudiinin variantista (2-Lys47). Se on uusi bi-toiminnallinen hirudiinimolekyyli, jonka voidaan tuottaa korkealla tasolla Pichia Pastoris .
Borofeniili-muokattu Hirudiini
Uusi hirudiinin johdannainen, borofeniili-muokattu hirudiini, tuotetaan paikan 63 muunnoksella käyttämällä borofeniilien boronisaaminen -aminoacidikoodausta laajentavaa menetelmää. Tällaisen muunnoksen jälkeen rekombinantin hirudiinin vasta-thrombiin-toiminta lisääntyy merkittävästi.
Neorudin
Uutena antikoagulaantifusio-proteiinina Neorudin kehitettiin prodrogiksi, joka vapauttaa hirudiinin variantin 2-Lys47 (HV2), joka kohdistuu koagulaatiokohtiin.
Annexin V-hirudiini 3-ABD (hAvHA)
Toinen fusio-proteiini, annexin V-hirudiini 3-ABD (hAvHA), voi sitoutua serumalbumiiniin pyörityksen aikana, mikä parantaa hirudiinin puolielinkaarta ja kohdekuljetusta.
Yaohai Bio-Pharma tarjoaa yhdenmukaisen CDMO-ratkaisun rekombinantille hirudiinille
Hyväksytty rekombinantinen hirudini
|
Generikki-nimi
|
Merkki-nimi / Vaihtoehtoinen nimi
|
Ilmaisujärjestelmä
|
Merkit
|
Valmistaja
|
Viimeisin vaihe
|
|
Desirudin, Rekombinantinen
|
CGP 39393, 63-Desulfohirudin, Hirudo Medicinalis Isoform HV1, Iprivask, r-Hirudin, Revasc
|
Hiivake (Saccharomyces cerevisiae)
|
SYVÄLLE LASKIMO-VERIHYYTYMÄ
|
Canyon Pharmaceuticals AG
|
Hyväksyntä
|
|
Lepirudiini rekombinantti
|
HBW 023, HEW 023, Hirudin variant-1, Refludan
|
Hiivake (Saccharomyces cerevisiae)
|
Heparin liittyvä trombocytoopenia; tromboemboliaattomat komplikaatiot (TEK)
|
Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
|
Hyväksytty, Poistettu (E.U.)
|
|
Hirudin biologinen yhteensovitus
|
Thrombex
|
Päivitys odottaa
|
SYVÄLLE LASKIMO-VERIHYYTYMÄ
|
Rhein-Minapharm
|
Hyväksyntä
|
|
Recombinant Neorudin
|
EPR-hirudin
|
Hiivalevyt
|
SYVÄLLE LASKIMO-VERIHYYTYMÄ
|
Beijing SH Bio-Tech
|
Vaihe I
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
