Rekombinanttiplasmidit ovat tärkeä vektori solu- ja geeniterapian (CGT) alalla, ja niitä voidaan käyttää mm.
- DNA-terapia (Paljas plasmidi-DNA hoitoon) - Paljas plasmidi geeniekspressiovektorina, vaihtoehtona proteiini-/entsyymikorvaushoidolle.
- DNA rokotteet profylaktiseen ja terapeuttiseen käyttöön - Plasmidi geenivektorina, joka ilmentää antigeenejä viruksista, bakteereista tai syöpäsoluista.
- Lähtöaineet virusvektorin tuotantoon - Rekombinanttiplasmideja voidaan käyttää lentiviruksen (LV) ja adeno-assosioituneen viruksen (AAV) tuottamiseen virusvektorirokotteita, geeniterapiaa tai geenien muokkausta varten.
- mRNA/circRNA-tuotannon lähtöaineet - Linearisoitu plasmidi templaatteina in vitro -transkriptioon, ovat avainmateriaaleja mRNA/circRNA-rokotteille tai lääkkeille.
1 paljas plasmidi-DNA
1.1 Paljas plasmidi-DNA ihmiskäyttöön
Tällä hetkellä markkinoilla olevissa geeniterapialääkkeissä käytetään pääasiassa virusvektoreita, kuten AAV ja LLV. Tutkimukset ovat kuitenkin raportoineet, että virus- tai soluvektorien välittämä angiogeenisten tekijöiden geeniterapia voi johtaa vaskulaaristen kasvainten muodostumiseen hiiren sydämissä. Angiogeenisten tekijöiden pitkittyneen ilmentymisen välttämiseksi paljaiden plasmidien käyttö plasmidi-DNA:n kanssa geeniterapiavektorina ekspressoi kohdeproteiinin alhaisempaa tasoa in vivo, ja sitä pidetään edullisena valinnana.
Siksi paljaiden plasmidihoitojen ensisijainen kehityskohde on angiogeenisten tekijöiden geeniterapia. Maailmanlaajuisesti hyväksyttyjä paljaita plasmidilääkkeitä on tähän mennessä yhteensä kaksi: Neovasculgen, joka lanseerattiin Venäjällä vuonna 2011, ja Collategene, joka tuotiin Japanin markkinoille vuonna 2019. Useat muut paljaat plasmidilääkkeet ovat tällä hetkellä II-vaiheessa. III kliiniset vaiheet. Koodaaviin geeneihin kuuluvat muun muassa HGF, VEGF-A, SDF-1 (CXCL12) ja muut.
1.2 Paljas plasmidi-DNA eläinkäyttöön
Erilaiset ihmislääkkeiden muodot, DNA-rokotteet ovat menestyneet paremmin eläinkäytössä, mukaan lukien eläinlääketieteessä ja lemmikkieläimissä.
Taulukko 1. Ihmisille ja eläimille tarkoitettu lisensoitu DNA-terapia
|
Hakemus
|
Tuotteet
|
laji
|
Kohde
|
osoitus
|
Yhtiö
|
Lisenssipäivä/maa
|
|
Geeniterapia
|
Neovasculgen, Cambiogenplasmid, PI-VEGF165
|
Ihmisen
|
VEGF-A
|
CLI, kriittinen raajan iskemia
|
Ihmisen kantasoluinstituutti
|
2011/ Venäjä
|
|
Geeniterapia
|
Kollategeeni, beperminogeeniperplasmidi, AMG0001
|
Ihmisen
|
HGF
|
CLI, kriittinen raajan iskemia
|
AnGes
|
2019/Japani
|
|
Geeniterapia
|
LifeTideSW5
|
Sika
|
Sian kasvuhormonia vapauttava hormoni (GHRH)
|
Lisää vieroitettujen porsaiden määrää.
|
VGX Animal Health
|
2008/Australia
|
|
Syöpäimmunoterapia
|
Oncept
|
Koirat
|
Tyrosinaasi
|
Suun pahanlaatuinen melanooma (OMM)
|
Merial, Boehringer Ingelheim Animal Health
|
2010/USA
|
|
mikrobilääkkeiden
|
Zelnate
|
nauta
|
Odottaa päivitystä
|
Mannheimia haemolytican aiheuttama naudan hengitystiesairaus (BRD).
|
Diamond Animal Health, Bayer
|
2013/USA
|
2 DNA-rokote
Kuva 1. DNA-rokotteiden kehitys
2.1 DNA-rokote ihmisille
Ihmisten alhainen immunogeenisyys asettaa edelleen suuren haasteen DNA-rokotteen sovellukselle huolimatta eläinmallien edistymisestä.
Lisäksi tartuntatauteja, kuten HIV:tä, tuberkuloosia ja malariaa varten käytettävien DNA-rokotteiden tutkiminen on johtanut erilaisten optimointistrategioiden kehittämiseen seuraavina vuosina.
Taulukko 2. Ihmisten käyttöön tarkoitetut lisensoidut DNA-rokotteet
|
käytät
|
Tuotenimi
|
Kohde/indikaatio
|
Vaihe
|
Yhtiö
|
|
Ennaltaehkäisevä rokote
|
ZyCoV-D
|
Spike-proteiini; SARS-CoV-2
|
Hätäkäyttölupa Intiassa
|
Zydus Cadila
|
2.2 DNA-rokote eläinkäyttöön
DNA-rokotteet eläinlääkintäsovelluksissa ovat edistyneet suuresti, kun useat tuotteet ovat saaneet lisenssejä tartuntatauteihin, kuten syövän immunoterapian ja geeniterapian sovelluksiin.
Taulukko 3. Lisensoidut DNA-rokotteet eläinten käyttöön
|
käytät
|
Tuotenimi
|
laji
|
Kohde/indikaatio
|
Yhtiö
|
Lisenssipäivä/maa
|
|
Ennaltaehkäisevä rokote
|
Länsi-Niilin uudistaja
|
Hevoset
|
Länsi-Niilin virus (WNV)
|
USA CDC, Fort Dodge Animal Health
|
2005/USA
|
|
Apex-IHN
|
Lohi
|
Tarttuva hematopoieettinen nekroosivirus (IHNV)
|
Novartis Animal Health
|
2005/Kanada
|
|
Clynav
|
Lohi
|
Lohen alfaviruksen alatyyppi 3 (SAV3)
|
Elancon eläinten terveys
|
2016/EU
|
|
ExactVac
|
Siipikarja
|
Lintuinfluenssa A (H5N1)
|
AgriLabs
|
2017/USA
|
3 Plasmidi-DNA materiaalina mRNA:n tai virusvektorin tuotantoon
mRNA:ta ja sirkulaarista mRNA:ta (circRNA) on käytetty laajasti rokotekehitystutkimuksessa. Linearisoitu plasmidi-DNA toimii tarvittavana IVT-mRNA:n transkriptiotemplaattina T7-RNA-polymeraasin avulla.
Virusvektori erottuu tehokkaimpana geeninsiirtomenetelmänä, joka mahdollistaa tiettyjen solutyyppien tai kudosten kohdennetun modifioinnin ja mahdollistaa manipuloinnin terapeuttisten geenien ilmentämiseksi. Virusvektorien tuotannossa plasmidi-DNA:lla on ratkaiseva rooli.
Yaohai Bio-Pharma tarjoaa yhden luukun CDMO-ratkaisun plasmidi-DNA:lle
Viite:
[1] Pagliari S, Dema B, Sanchez-Martinez A, Montalvo Zurbia-Flores G, Rollier CS. DNA-rokotteet: historia, molekyylimekanismit ja tulevaisuuden näkymät. J Mol Biol. 2023 1. joulukuuta 435(23):168297. doi: 10.1016/j.jmb.2023.168297.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
EI
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
