Hirudiini, joka on johdettu Hirudo medicaliksesta, on polypeptidi, joka koostuu 64-66 aminohaposta ja jonka molekyylipaino on ~7 kDa. Hirudiini on voimakas luonnollinen trombiinin estäjä, mutta sen kehitystä ja käyttöä on rajoittanut luonnollisen hirudiinin niukkuus.
Biotekniikan kehitys on mahdollistanut rekombinanttihirudiinin valmistamisen bakteereista ja hiivasta. Rekombinanttihirudiinilla on samanlainen kemiallinen rakenne ja farmakologinen aktiivisuus kuin luonnollisella hirudiinilla.
Joitakin rekombinantteja hirudiinijohdannaisia, kuten lepirudiinia ja desirudiinia, on käytetty terapeuttisina lääkkeinä tromboottisten häiriöiden hoitoon. Lisäksi hirudiinin suuren kysynnän vuoksi kliinisissä tutkimuksissa tutkitaan myös joitain uudempia johdannaisia, kuten rekombinantti hirudiini RGD, bromifenyylialaniinilla modifioitu hirudiini, neorudiini ja anneksiini V-hirudiini 3-ABD.
Hirudiini terapeuttiseen käyttöön
Lepirudiini
Lepirudiini (Refludan) on geneettisesti rekombinantti hirudiini, jossa on 65 aminohappoa. Lepirudiini ekspressoituu hiivasoluissa. Lukuun ottamatta kahta aminohappotähdettä [leusiinin (Leu) substituutio isoleusiinilla (Ile) peptidin N-päässä ja sulfaattiryhmän deleetio tyrosiinin (Tyr) asemassa 63], lepirudiini on samanlainen. luonnolliseen hirudiiniin.
Lepirudin on Sanofin kehittämä ja hyväksytty antikoagulaatioon.
Desirudiini
Desyldin (Iprivasc) on rekombinantti yksittäinen polypeptidiketju, joka koostuu 65 aminohappotähteestä ja muodostaa kolme disulfidisidosta. Sulfaattiryhmän puuttuminen Tyr-63:sta Desyldinissä tekee siitä eron luonnollisesta hirudiinista. Desyldiinin rakenne muistuttaa lepyldiinin rakennetta, ja ainoa ero on kaksi ensimmäistä aminohappoa aminopäässä. Lepyldiini koostuu Lue1-Thr2:sta tässä kohdassa, kun taas desyldiini koostuu Val1-Val2:sta.
Desyldiini ilmaistaan hiivassa (Saccharomyces cerevisiae) käyttämällä yhdistelmä-DNA-tekniikkaa.
Rekombinantti RGD-hirudiini
Rekombinantti RGD-hirudiini on Arg-Gly-Asp-tripeptidin (RGD) ja hirudiinivariantin (2-Lys47) fuusioproteiini. Se on uusi bi-funktionaalinen hirudiinimolekyyli, ja sitä voidaan ilmentää korkeina pitoisuuksina Pichia pastoris.
Boorifenyylialaniinilla modifioitu hirudiini
Uusi hirudiinijohdannainen, boorifenyylialaniinilla modifioitu hirudiini, tuotetaan aseman 63 mukaisella modifikaatiolla käyttämällä boorifenyylialaniinin boroniaminohappokodonipidennysmenetelmää. Tällaisen modifikoinnin jälkeen rekombinantin hirudiinin antitrombiiniaktiivisuus lisääntyy merkittävästi.
Neorudin
Uutena antikoagulanttifuusioproteiinina Neorudin kehitettiin aihiolääkkeeksi, joka vapauttaisi hirudiini 2-Lys47:n (HV2) variantin, joka kohdistuu hyytymiskohtiin.
Anneksiini V-hirudiini 3-ABD (hAvHA)
Toinen fuusioproteiini, anneksiini V-hirudiini 3-ABD (hAvHA) voi sitoutua seerumin albumiiniin verenkierron aikana, mikä parantaa hirudiinin puoliintumisaikaa ja kohdetoimitusta.
Yaohai Bio-Pharma tarjoaa yhden luukun CDMO-ratkaisun rekombinanttihirudiinille
Hyväksytty rekombinantti-hirudiini
|
Geneerinen nimi
|
Tuotemerkki/Vaihtoehtoinen nimi
|
Ilmaisujärjestelmä
|
Merkintöjen
|
Valmistaja
|
Viimeisin vaihe
|
|
Desirudiini, rekombinantti
|
CGP 39393, 63-desulfohirudiini, Hirudo Medicinalis isoform HV1, Iprivask, r-Hirudin, Revasc
|
Hiiva (Saccharomyces cerevisiae)
|
Syvä vein tromboosi
|
Canyon Pharmaceuticals AG
|
Hyväksyminen
|
|
Rekombinantti lepirudiini
|
HBW 023, HEW 023, Hirudin variantti-1, Refludan
|
Hiiva (Saccharomyces cerevisiae)
|
hepariiniin liittyvä trombosytopenia; tromboemboliset komplikaatiot (TEC)
|
Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
|
Hyväksyminen, peruutettu (EU)
|
|
Hirudiini on biologisesti samankaltainen
|
Thrombex
|
Odottaa päivitystä
|
Syvä vein tromboosi
|
Rhein-Minapharm
|
Hyväksyminen
|
|
Rekombinantti neorudiini
|
EPR-hirudiini
|
Hiiva
|
Syvä vein tromboosi
|
Beijing SH Bio-Tech
|
Vaihe I
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
EI
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
