GLP-2

Liikennemuotojen

GLP-2, glukagonin kaltainen peptidi 2

Glukagonin kaltainen peptidi 33 (GLP-2) on hormonina, jossa on 2 aminohappoa, ja se on peptidin koodaama karboksiterminaali GLP-1:n sekvenssissä proglukagonigeenissä. Koska GLP-2:n ilmoitettiin alun perin stimuloivan suoliston kasvua, kiinnostus mahdollisiin terapeuttisiin käyttöihin sairauksien, kuten lyhyen suolen oireyhtymän (SBS) hoidossa, on ollut valtava.

GLP-2-analogit terapeuttiseen käyttöön

Natiivin GLP-2:n lyhyt puoliintumisaika vaatii kuitenkin jatkuvaa infuusiota, mikä rajoittaa niiden käyttöä terapeuttisina aineina. Tämän ongelman ratkaisemiseksi on kehitetty uusia GLP-2-aineita, joista yksi on jo kaupallisesti saatavilla (teduglutidi) ja muut (apraglutidi ja glepaglutidi) ovat kliinisen kehityksen myöhäisessä vaiheessa.

Kuvio GLP-2- ja GLP-2-analogien (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide) sekvenssi.

Teduglutidi

Teduglutidin vaikuttava aine on [gly2]-hGLP-2, rekombinantti GLP-2R-agonisti, joka perustuu 33 aminohapon luonnolliseen hormoniin. Teduglutidin on kehittänyt Shire (nyt Takedan hankkima) ja hyväksytty lyhytsuolioireyhtymän (SBS) hoitoon tuotenimillä Gattex (USA, FDA) ja Revestive (Eurooppa, EMA). Peptidi suunnitellaan yhdellä aminohappomutaatiolla N-päässä (korvaa glysiinin asemassa 2 alaniinilla), mikä tekee siitä vähemmän alttiita DPP-4:n hajoamiselle ja pidentää puoliintumisaikaa noin 2 tuntiin.

Glepaglutidi

Glepaglutidi (ZP1848), jonka sekvenssi on [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, on erittäin tehokas GLP-2 selektiivinen 39 aminohapon peptidi. Zealand Pharma kehitti gepaglutidin erilaisilla peptidisuunnittelustrategioilla. Nämä strategiat sisältävät i) kuusi lysiinitähdettä lisätään C-päähän varaustilan muuttamiseksi, mikä vaikuttaa liukoisuuteen ja fysikaalis-kemiallisiin ominaisuuksiin; ii) neljä tähdettä alaniinilla on substituoitu alueella, joka yhdistää seitsemän transmembraanista sitoutumiskohtaa solunulkoisen rakenteellisen domeenin sitoutumistähteisiin; iii) N-pään aluetta muutetaan ja optimoidaan viidellä muutoksella farmakokineettisten ja tehoominaisuuksien parantamiseksi.

Apraglutidi

Apraglutidin (koodinimellä FE 203799) löysi alun perin Ferring Pharmaceuticals. Natiivin GLP-2-peptidin aminohappo on substituoitu tai modifioitu asemissa 2, 10, 11, 16 ja C-päässä apraglutidin tuottamiseksi sekvenssillä ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1) -33)-NH2). Yksityiskohtaisesti GLP-2:n asemat 2 ja 10 on substituoitu glysiinillä ja norleusiinilla; ja asema 11 on hydrofobisesti substituoitu D-fenyylialaniinilla; asema 16 leusiinilla ja lopuksi C-pään amidaatiomodifikaatiolla.

Elsiglutidi

GLP-2-peptidianalogin, Elsiglutidin (ZP1846), sekvenssi on [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Se liittyy toiseen Zeeland Pharman kehittämään GLP-2-yhdisteeseen. Elsiglutide on kehitetty kemoterapian aiheuttaman ripulin hoitoon.

Yaohai Bio-Pharma tarjoaa yhden luukun CDMO-ratkaisun GLP-2:lle

GLP-2 Analogs Pipelines

Geneerinen nimi	Tuotemerkki/Vaihtoehtoinen nimi	Ilmaisujärjestelmä	Merkintöjen	Valmistaja	Viimeisin vaihe
Teduglutidi	Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ	E. coli	Lyhyen suolen oireyhtymä (SBS), imeytymishäiriö	Shire, Takeda	Hyväksytty
Glepaglutidi	ZP-1848, pitkävaikutteinen, 39AA	Odottaa päivitystä	tulehduksellinen suolistosairaus, lyhyen suolen oireyhtymä, munuaissairaus	Zealand Pharma	Lähetä hyväksyttäväksi, vaihe III
HM-15912	Fc-kytkentäproteiini, kemiallinen konjugaatio	Odottaa päivitystä	Lyhyen suolen oireyhtymä (SBS)	Hanmi Pharmaceutical	Vaihe II
SHP-681	Fc-fuusioproteiini, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681	Odottaa päivitystä	Lyhyen suolen oireyhtymä (SBS)	Shire, Takeda	Vaihe I
Rekombinantti teduglutidi	Ted, PJ009	Odottaa päivitystä	Lyhyen suolen oireyhtymä (SBS)	Chongqing Paijinin biotekniikka	Vaihe I
GX-G8	Pitkävaikutteinen GLP-2, Genexine	Odottaa päivitystä	Lyhyen suolen oireyhtymä (SBS)	Genexine, Inc.	Vaihe I
Apraglutidi	FE-203799, FE 203799	synteettiset peptidit	Lyhyen suolen oireyhtymä (SBS)	VectivBio, Asahi Kasei	Vaihe III
Dapiglutidi	ZP-7570	synteettiset peptidit	Liikalihava, lyhyt suolen oireyhtymä (SBS)	Zealand Pharma A/S	Vaihe II
Elsiglutidi	ZP-1846	synteettiset peptidit	ripuli	Zealand Pharma A/S	Vaihe II
Glukagonin kaltainen peptidi 2	Odottaa päivitystä	synteettiset peptidit	Lyhyen suolen oireyhtymä (SBS), suolen vajaatoiminta	Albertan terveyspalvelut	Vaihe II
Pitkävaikutteinen GLP-2	Odottaa päivitystä	Odottaa päivitystä	Lyhyen suolen oireyhtymä (SBS)	OPKO Biologics (entinen Prolor Biotech),	Prekliiniset
Suun kautta otettava GLP-2	Odottaa päivitystä	Odottaa päivitystä	Ruoansulatuskanavan sairaudet	Applied Molecular Transport, Inc.	Prekliiniset
NM-003	GLP-2-XTEN, kemiallinen konjugaatio, pitkävaikutteinen GLP-2-agonisti, NB-1002	E. coli	Lyhyen suolen oireyhtymä (SBS)	9 metriä Biopharma, Naia Ltd.	Prekliiniset
PE-0503	GLP-2-ELP	Odottaa päivitystä	Lyhyen suolen oireyhtymä (SBS)	PhaseBio Pharmaceuticals	Prekliiniset
Glukagonin kaltaiset peptidi-2-analogit	Suun kautta otettavat GLP2-analogit	Odottaa päivitystä	Ruoansulatuskanavan sairaudet	Entera Bio	Prekliiniset

Viite:

[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. Viimeaikainen kehitys glukagonin kaltaisten peptidi 1 ja 2 -reseptoreiden terapeuttisissa peptideissä. J Med Chem. 2020, 13. helmikuuta; 63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.

kaikki kategoriat