Hormonina, jossa on 33 aminohappoa, GLP-2 on peptidi, joka koodataan carboxyterminaaliksi GLP-1 sekvenssiin precursor-geenissa. Koska GLP-2 raportoidusti herättää suolen kasvua, on ollut valtava kiinnostusta sen potentiaalisista terapeuttisista käyttötarkoituksista sairauksien, kuten lyhytsuolasyndrooman (SBS), hoidossa, jossa suuren osan suolesta menetetään suolen leikkaamisen seurauksena.
GLP-2-analogit terapeuttiseen käyttöön
Kuitenkin alkuperäisen GLP-2:n lyhyt puolielinkausi vaatii jatkuvaa infuusia, mikä rajoittaa niiden käyttöä terapeuttisin agenttein. Ratkaistakseen tämän ongelman on kehitetty uusia GLP-2:ta sisältäviä aineita, joista yksi on jo kaupallinen saatavilla (teduglutide), ja muut (apraglutide ja glepaglutide) ovat viimeisessä vaiheessa kliinisessä kehityksessä.
Kuva. GLP-2:n ja GLP-2-analogien (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide) sekvenssi.
Teduglutide
Teduglutidin aktiivinen aine on [gly2]-hGLP-2, uusjohdettu GLP-2R-agonisti, joka perustuu 33-aminoavaruiseen luonnonhormooniin. Teduglutidi kehitettiin yrityksen Shire toimesta (jota Takeda on nyt hankkinut) ja sitä hyväksyttiin käyttöön Short Bowel -oireyhtymän (SBS) hoitoon brändinimillä Gattex (Yhdysvallat, FDA) ja Revestive (Eurooppa, EMA). Peptidi suunnitellaan yhdellä aminohappomuunnoksella N-terminuudessa (glyciinin korvaaminen alaninilla kohdassa 2), mikä tekee sen vähemmän alttiaksi DPP-4:n hajoamiselle ja pidennää puolielini-aikaa noin kahteen tuntiin.
Glepaglutide
Glepaglutide (ZP1848), jonka sekvenssi on [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, on erittäin tehokas GLP-2 valitseva 39 aminohappoisen peptidi. Zealand Pharma kehitti gepaglutidin useilla peptidi-suunnittelustrategioilla. Nämä strategiat sisältävät i) kuusi lysiiniresiduaa on lisätty C-päätepisteeseen muuttamaan varauksen tilaa, mikä vaikuttaa ratkeavuuteen ja fysiokemiallisiin ominaisuuksiin; ii) neljä residuaa on vaihdettu alaniiresiduiksi alueella, joka yhdistää seitsemän transmembraniinsidontojen sivuston ekstracellulariseen rakenteelliseen sidontaresiduihin; iii) N-päätepisteen alue on muutettu ja optimoitu viiden muutoksen avulla parantamaan farmakokinetiikkia ja tehokkuusominaisuuksia.
Apraglutide
Apraglutide (koodinimellä FE 203799) löydettiin aluksi Ferring Pharmaceuticals -laboratoriossa. Alkuperäisen GLP-2-peptidiin sisältyvän aminohappoaminen on korvattu tai muokattu sijainneissa 2, 10, 11, 16 ja C-terminaalissa tuottamaan apraglutidin jonon ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). Yksityiskohtaisesti, GLP-2:n kohdat 2 ja 10 ovat korvattu glysiinillä ja norleuciinilla; kohta 11 on hydrofoobisesti korvattu D-fenyylalaniinilla; kohta 16 leuciinilla ja lopulta C-terminaalinen amidointimuunnos on tehty.
Elsiglutide
GLP-2-peptidi-analogin Elsiglutide (ZP1846) jono on [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Se liittyy toiseen GLP-2-yhdisteen kehittämiseen Zeeland Pharmalla. Elsiglutidea kehitetään kemoterapiaaiheutuvan vedeniän hoitoon.
Yaohai Bio-Pharma tarjoaa yhdessä käytettävän CDMO-ratkaisun GLP-2:lle
GLP-2 Analogeja kehitysputkijoissa
|
Generikki-nimi
|
Merkki-nimi / Vaihtoehtoinen nimi
|
Ilmaisujärjestelmä
|
Merkit
|
Valmistaja
|
Viimeisin vaihe
|
|
Teduglutide
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Lyhytarme-syndrooma (SBS), malabsorptio-syndrooma
|
Shire, Takeda
|
Hyväksytty
|
|
Glepaglutide
|
ZP-1848, pitkävaikutteinen, 39A
|
Päivitys odottaa
|
inflammatorinen tarmojahto, lyhyt tarmusyndrooma, maksatauti
|
Zealand Pharma
|
Lähetä hyväksyttäväksi, III vaihe
|
|
HM-15912
|
Fc-yhdistelmäproteiini, kemiallinen yhdistäminen
|
Päivitys odottaa
|
Lyhyt tarmusyndrooma (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Vaihe II
|
|
SHP-681
|
Fc-fuusioproteiini, GLP-2 Analogi-Fc Fuusio, TAK-681, SHP 681
|
Päivitys odottaa
|
Lyhyt tarmusyndrooma (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Vaihe I
|
|
Teduglutide Recombinant
|
Ted, PJ009
|
Päivitys odottaa
|
Lyhyt tarmusyndrooma (SBS)
|
Chongqing Paijin Biotechnology
|
Vaihe I
|
|
GX-G8
|
Pitkävaikutteinen GLP-2, Genexine
|
Päivitys odottaa
|
Lyhyt tarmusyndrooma (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Vaihe I
|
|
Apraglutide
|
FE-203799, FE 203799
|
synteettiset peptidit
|
Lyhyt tarmusyndrooma (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Vaihe III
|
|
Dapiglutide
|
ZP-7570
|
synteettiset peptidit
|
Lihasjohto, Lyhyt suolaprosessi (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Vaihe II
|
|
Elsiglutide
|
ZP-1846
|
synteettiset peptidit
|
diarrea
|
Zealand Pharma A/S
|
Vaihe II
|
|
GLP-2
|
Päivitys odottaa
|
synteettiset peptidit
|
Lyhyt suolaprosessi (SBS), Sairasestinalinen epäonnistuminen
|
Alberta Health Services
|
Vaihe II
|
|
Pitkävaikutteinen GLP-2
|
Päivitys odottaa
|
Päivitys odottaa
|
Lyhyt tarmusyndrooma (SBS)
|
OPKO Biologics (aiemmin Prolor Biotech)
|
Ennenkliininen
|
|
Suullinen GLP-2
|
Päivitys odottaa
|
Päivitys odottaa
|
Sairauskaynnit
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Ennenkliininen
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, kemiallinen yhdistys, pitkävaikutteinen GLP-2 agonisti, NB-1002
|
E. coli
|
Lyhyt tarmusyndrooma (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Ennenkliininen
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Päivitys odottaa
|
Lyhyt tarmusyndrooma (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Ennenkliininen
|
|
GLP-2 analogit
|
Verkkoperäiset GLP2-analogit
|
Päivitys odottaa
|
Sairauskaynnit
|
Entera Bio
|
Ennenkliininen
|
Viittaus:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 Feb 13;63(3):905-927. doi: 10.1021\/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
