Kasvava kiinnostus immunological checkpoint inhibitoreja (ICI) johtuu ilmiöstä, jota kutsutaan sopeutuva vastarinta, jossa syöpäsolut ilmaisevat ohjattua kuolematonta liitosmolekyyliä 1 (PD-L1), kun taas toiset säätävät PD-L1-ilmaisua reagoimalla inflamatioriihin liittyviin sytokiineihin.
Perinteisten monoklonaalisten antimynteiden (mab)-perustuvat ICIt käytetään laajasti syövän hoidossa ja diagnostiikassa. Antibodysteknologioita kehitetään pienentääkseen niitä parantaakseen immunoterapioiden tehokkuutta. Nanobody-perustaisia PD1/PD-L1-inhibitorit, kuten NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2 ja sdAb K2, on kehitetty. Nano-antibody tunnetaan myös nimellä Single Domain Antibody (SdAb) tai Heavy-Chain Variable (VHH).
Nanokorkeusaineiden alhaisen molekyylikuorman takia ne sulkeutuvat kudoskiinteisiin kudosjärjestelmiin ja sitoutuvat nopeasti ja tarkasti antigenien niihin, kun taas vapautuneet nanokorkeusaineet poistetaan nopeasti renaalisesti. Seurauksena on se, että verrattuna mAbs:ihin nanokorkeusaineet tuottavat suurempia signaaleja kohteesta taustaan verrattuna heti hallinnan jälkeen.
Anti-PD-1 VHH, KN035
Ensimmäinen anti-PD-L1 nanokorkeusaine, KN035, löydetään kamenoiden keuhkopuuvarastosta. KN035 sitoo valikoivaisesti PD-L1:een ja estää PD-L1:n ja PD-1:n vuorovaikutuksen. Kuten anti-PD-L1 korkeusaine, KN035 kilpailee tehokkaasti PD-L1-pintaa koskevista viidestä keskeisestä resiidusta.
Anti-PD-1 VHH, NM-01
NM-01 on yksitoiminen korkeusaine (sdAb) PD-L1:ää vastaan, joka on kehitetty immuunikuvausta varten. Vaihe II kliinisessä tutkimuksessa, PELICAN-tutkimuksessa (NCT04992715), on parhaillaan käynnissä, jossa 15 potilasta otetaan mukaan mittamaan PD-L1 ilmaantumista NSCLC:ssä (pääsuola ja metastaatiset lesviot) käyttämällä 99mTc-NM-01-perustavaa SPECT/CT:tä ja vertailemalla sitä diagnostiseen bioopsiin.
Anti-PD-1 VHH, Nb97
Xian et al (Fudan University) löysivät toisen PD1-antikeen (Nb97) fagiilvesityksen avulla. Nb97 tutkittiin muodossa Nb97-Nb97-inhimillinen serumalbumi fusioproteiini, Nb97-Nb97-HSA (MY2935). Nanokroppien Nb97 veripito-aika venyi inhimillisellä serumalbumilla (HSA). Nb97-Nb97-HSA näytti voimakkaammalta estotoiminnalta verrattuna ihmistettyyn Nb97-Fc:ään (MY2626).
Anti-PD-1 VHH, K2
Vrije Universiteit Brussel (VUB) on kehittänyt PD-L1-kohtaisen sdAb:n nimeltä K2, joka estää PD-1/PD-L1-akselin. K2:n ominaisuus lisää dendriittisoluja aktivoivan kyvyn ja sitoo sytokiinien tuotannon. Yhdistettynä dendriittisoluhoitoon sdAb K2 voi olla tehokkaampi kuin PD-L1 mAb syöpätautien vastoin.
Anti-PD-1 VHH, B3
Nanokroppien avulla voidaan myös moduloida soluroiden mikroympäristöä sitkeyttäjinä. Yhdessä tapauksessa toimiva fuusioproteiini koostuu PD-L1-kohtisuuntaisesta VHH:stä (B3) ja kemookiinista (CCL21, C-C-motifin kemookiiniliitos 21), joka voi rokottaa immunoterapiaa kuljettamalla CCL21:ää PD-L1-positiiviseen ympäristöön liittyvien leukosyyten rekrutoimiseksi.
Yaohai Bio-Pharma tarjoaa kattavan CDMO-ratkaisun VHH/sdAb:lle
Kehityksessä olevat anti-PD-1/PD-L1 VHH
Anti-PD-1 VHH
|
Ilmaisujärjestelmä
|
Näyttö
|
Kliiniset tutkimukset
|
KN035, Envafolimab
|
HEK293-solu
|
Hyväksyntä
|
Ei sovellutu
|
99mTc-NM-01
|
Escherichia coli (E. coli)
|
Vaihe 2
|
NCT04992715
|
Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
|
Hiivasto ( Pichia Pastoris )
|
Ennenkliininen
|
Ei sovellutu
|
99mTc-K2
|
E. coli
|
Ennenkliininen
|
Ei sovellutu
|
B3-CCL21 yhdistelmäproteiini
|
E. coli
|
Ennenkliininen
|
Ei sovellutu
|