Ca o hormonă cu 33 de aminoacizi, GLP-2 este un peptid codificat la terminarea carboxilică a secvenței GLP-1 în genul precursor. De când GLP-2 a fost inițial raportat că stimulează creșterea intestinală, s-a generat un interes mare pentru utilizările terapeutice potențiale în tratarea bolilor precum sindromul colonului scurt (SBS), în care are loc pierderea unei sectiuni mari ale inTESTINELOR datorită resecțiunii intestinale.
Analogue GLP-2 pentru uz terapeutic
Cu toate acestea, viața utilă scurtă a GLP-2 nativ necesită infuzie constantă, ceea ce limitează folosirea lor ca agenți terapeutici. Pentru a aborda această problemă, au fost dezvoltate noi agenți GLP-2, unul dintre care este deja disponibil comercial (teduglutide), iar altele (apraglutide și glepaglutide) se află în stadiul final de dezvoltare clinică.
Fig. Secvență de GLP-2 și analoage ale GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Teduglutide
Substanța activă a teduglutide este [gly2]-hGLP-2, un agonist GLP-2R recombiant bazat pe hormonul natural cu 33 de acizi amino. Teduglutide a fost dezvoltat de Shire (acum cumpărat de Takeda) și aprobat pentru tratamentul Sindicatului intestinal scurt (SBS) sub denumirile comerciale Gattex (USA, FDA) și Revestive (Europa, EMA). Peptidul este proiectat prin o mutație unică a unui aciz amino la extremitatea N (înlocuirea glicinii în poziția 2 cu alanină), ceea ce îl face mai puțin susceptibil la degradație de către DPP-4 și prelungeste semivieata la aproximativ 2 ore.
Glepaglutide
Glepaglutide (ZP1848), cu secvența [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, este un peptid GLP-2 selectiv cu o putere mare de 39 aminoacizi. Zealand Pharma a dezvoltat gepaglutide prin diverse strategii de proiectare a peptidelor. Aceste strategii includ i) adăugarea a șase reziduurilor de lisină la extremitatea C pentru a modifica starea de sarcină care afectează solubilitatea și proprietățile fizico-chimice; ii) substituirea a patru reziduuuri cu alanină în regiunea care leagă cele șapte site-uri de legare transmembrane cu reziduurile din domeniul structural extracelular; iii) regiunea N-terminală este modificată și optimizată cu cinci schimbări pentru a îmbunătăți proprietățile farmacocineticale și de putere.
Apraglutide
Apraglutide (cu numele de cod FE 203799) a fost inițial descoperit de Ferring Pharmaceuticals. Aminoacidul peptidului GLP-2 nativ este substituit sau modificat la poziția 2, 10, 11, 16 și extremitatea C pentru a produce apraglutide cu secvența ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). În detalii, pozițiile GLP-2 2 și 10 sunt substituite cu glicină și norleucină; poziția 11 este substituită hidrofobic cu D-fenilalanină; poziția 16 cu leucină și în sfârșit modificarea amidată a extremăriei C.
Elsiglutide
Secvența unui analog al peptidului GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), este [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Este asociat cu altul compus GLP-2 dezvoltat de Zeeland Pharma. Elsiglutide este dezvoltat pentru tratamentul diareei induse de chimioterapie.
Yaohai Bio-Pharma Ofere Soluție CDMO Completa pentru GLP-2
Pipeline-uri cu analoage GLP-2
|
Nume Generice
|
Nume comercial / Nume alternativ
|
Sistem de Expresie
|
Indicații
|
Producător
|
Ultimul stadiu
|
|
Teduglutide
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Sindromul intestinal scurt (SBS), sindromuri de malabsorpție
|
Shire, Takeda
|
Aprobate
|
|
Glepaglutide
|
ZP-1848, de acțiune prelungită, 39AA
|
În așteptarea actualizării
|
boala intestinală inflamatorie, sindromul intestinului scurt, boala renaltă
|
Zealand Pharma
|
Trimiteți pentru aprobare, Faza III
|
|
HM-15912
|
Proteina cuplată cu Fc, conjugare chimică
|
În așteptarea actualizării
|
Sindromul intestinului scurt (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Faza II
|
|
SHP-681
|
Proteina de fuziune Fc, Analog GLP-2-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
|
În așteptarea actualizării
|
Sindromul intestinului scurt (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Faza I
|
|
Teduglutide Recombinant
|
Ted, PJ009
|
În așteptarea actualizării
|
Sindromul intestinului scurt (SBS)
|
Chongqing Paijin Biotechnology
|
Faza I
|
|
GX-G8
|
GLP-2 de acțiune prelungită, Genexine
|
În așteptarea actualizării
|
Sindromul intestinului scurt (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Faza I
|
|
Apraglutide
|
FE-203799, FE 203799
|
peptide sintetice
|
Sindromul intestinului scurt (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Faza III
|
|
Dapiglutide
|
ZP-7570
|
peptide sintetice
|
Obez, Sindrome de colon scurt (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Faza II
|
|
Elsiglutide
|
ZP-1846
|
peptide sintetice
|
diaree
|
Zealand Pharma A/S
|
Faza II
|
|
GLP-2
|
În așteptarea actualizării
|
peptide sintetice
|
Sindrome de colon scurt (SBS), Insuficiență intestinală
|
Alberta Health Services
|
Faza II
|
|
GLP-2 de acțiune lungă
|
În așteptarea actualizării
|
În așteptarea actualizării
|
Sindromul intestinului scurt (SBS)
|
OPKO Biologics (fost Prolor Biotech),
|
Pre-clinică
|
|
Oral GLP-2
|
În așteptarea actualizării
|
În așteptarea actualizării
|
Boli gastrointestinale
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Pre-clinică
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, conjugare chimică, agonist GLP-2 de acțiune prelungită, NB-1002
|
E. coli
|
Sindromul intestinului scurt (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Pre-clinică
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
În așteptarea actualizării
|
Sindromul intestinului scurt (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Pre-clinică
|
|
Analoguri GLP-2
|
Analoguri GLP2 orale
|
În așteptarea actualizării
|
Boli gastrointestinale
|
Entera Bio
|
Pre-clinică
|
Referință:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 februarie 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
