Substanțele medicamentoase biologice sunt molecule mari complexe, deosebit de sensibile la factorii de mediu: temperatură, oxidare, lumină, conținut ionic și forfecare. Este esențial să se efectueze studii de stabilitate asupra substanței medicamentoase și a produsului medicamentos în condițiile de depozitare prevăzute, condiții accelerate și condiții de degradare forțată. Datele de stabilitate sunt de obicei utilizate pentru a susține termenul de valabilitate, data de expirare și condițiile de depozitare.
Urmând ghidul ICH Q5C, Yaohai Bio-Pharma oferă servicii de studiu de stabilitate pentru proteine, peptide, plasmide și ARNm, care implică studii de stabilitate pe termen lung, studii de stabilitate accelerată și studii de degradare forțată. În plus, avem toate capabilitățile necesare pentru stocarea probelor și analiza atributelor critice de calitate (CQA) pentru a colecta date de stabilitate.
Cerințe de reglementare pentru studiile de stabilitate
Conform ghidului ICH Q5C, „Ar trebui dezvoltate date adecvate privind stabilitatea de sprijin pentru produsul biotehnologic/biologic, deoarece multe condiții externe pot afecta potența, puritatea și calitatea produsului. De asemenea, se sugerează cu tărie ca studiile să fie efectuate asupra substanței medicamentoase și a produsului medicamentos în condiții accelerate și de stres.
Studii de stabilitate în timp real (pe termen lung).
În testarea stabilității în timp real (pe termen lung), substanța medicamentoasă sau produsul medicamentos este depozitat în condițiile de depozitare prevăzute și monitorizat până când caracteristicile biologice se schimbă dincolo de limitele acceptabile. Ca rezultat al studiilor de stabilitate pe termen lung, se pot stabili termenul de valabilitate, data de expirare, condițiile de depozitare și intervalele de prelevare/testare.
Tabelul 1. Frecvența testării în studiile de stabilitate pe termen lung ale substanțelor biologice pre-aprobări
| Termen de valabilitate |
Intervalele de testare |
Puncte de timp |
| 1 an sau mai puțin |
Lunar pentru primele 3 luni;
După aceea, la fiecare 3 luni
|
La 0, 1, 2, 3, 6, 9 și 12 luni |
| Mai mult de 1 an |
La fiecare 3 luni pentru primul an;
La fiecare 6 luni pentru al doilea an;
Anual după aceea
|
La 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 de luni și anual ulterior |
Studii de stabilitate accelerată
Temperatura recomandată de depozitare a biofarmaceuticului injectabil este de obicei între 2 și 8℃. Studiile de stabilitate accelerată sunt efectuate cu o durată mai scurtă în condiții accelerate, cum ar fi temperatura ridicată. Datele privind stabilitățile sunt recunoscute ca informații de sprijin pentru stabilitatea produsului și sunt utilizate pe scară largă în determinarea termenului de valabilitate și a datei de expirare, precum și în dezvoltarea formulării.
Tabel 2. Exemple de studii de stabilitate accelerată
| Studii de stabilitate |
Condiții accelerate |
Puncte de prelevare |
| Studii de stabilitate accelerată |
temperatura ridicată
umiditate relativă
|
La 0, 1, 2, 3, 6 luni |
Studii de degradare forțată
Scopul studiilor de degradare forțată este de a colecta informații de stabilitate în condiții de stres, cum ar fi temperaturi ridicate, umiditate, lumină, oxidare, îngheț-dezgheț sau solicitări mecanice (agitare, forfecare). Studiile de degradare forțată a substanței medicamentoase sau a produsului medicamentos în condiții extreme pot ajuta la recunoașterea factorilor/parametrilor cheie care conduc la degradarea substanțelor biologice. Aceste date sunt utile pentru evaluarea robusteței procesului de formulare și de fabricație.
Tabel 3. Exemple de studii de degradare forțată
| Stres |
Condiții de stres |
Durata timpului |
| Temperatura |
Temperatură ridicată (de exemplu, 25℃, 30℃, 37℃, 40℃) |
Zile-luni |
| Umiditate |
Umiditate relativă (0~100%) |
Zile-luni |
| Lumina |
Minimum 1.2 milioane lx h și 200 W h/m2 |
Câteva zile |
| Îngheț-dezgheț |
îngheț-dezgheț (de la -20℃, -80℃ la 15℃) |
1~5 cicluri |
| Se agită, se amestecă |
50 ~ 500 rpm |
Ore-zile |
Metode analitice care sprijină studiile de stabilitate
| Atribute critice de calitate (CQA) |
Metode de analiză |
| Conținutul total de proteine |
UV, BCA, Bradford, Lowry |
| Particule vizibile |
Inspectie vizuala |
| Agregare, fragmente |
Difuzarea dinamică a luminii Cromatografie cu excludere prin mărime (SEC) HPLC/UPLC, Electroforeză capilară CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), SDS-PAGE nereducătoare |
| Cartografierea și secvențierea peptidelor |
LC-MS/MS |
| Legături disulfurice |
LC-MS/MS |
| PTM (oxidare, izomerizare, deamidare, glicozilare) |
LC-MS/MS |
RO
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NU
PL
PT
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
