Substanțele medicamentoase biologice sunt molecule mari complexe, deosebit de sensibile la factorii de mediu: temperatură, oxidare, lumină, conținut ionic și tăiere. Este crucial să se efectueze studii de stabilitate asupra substanței medicamentoase și a produsului farmaceutic în condițiile de stocare prevăzute, condiții accelerate și condiții de degradare forțată. Datele de stabilitate sunt de obicei utilizate pentru a susține perioada de valabilitate, data de expirare și condițiile de stocare.
Conform indicării ICH Q5C, Yaohai Bio-Pharma oferă servicii de studii de stabilitate pentru proteine, peptide, plasme și mRNAs, implicând studii de stabilitate pe termen lung, studii de stabilitate accelerate și studii de degradare forțată. În plus, dispunem de toate capacitățile necesare pentru stocarea eșantironilor și analiza Atributelor Critice de Calitate (CQA) pentru a colecta date de stabilitate.
Exigente reglementare privind studiile de stabilitate
Conform guideline-ului ICH Q5C, „Datele de stabilitate adecvate ar trebui să fie dezvoltate pentru produse biotecnologice/biologice, deoarece multe condiții externe pot afecta puterea, puritatea și calitatea produsului. Este de asemenea recomandat cu tărie ca studiile să fie realizate pe substanța medicamentului și pe produsul final sub condiții accelerate și de stres.
Studii de Stabilitate în Timp Real (de lungă durată)
În cazul studiilor de stabilitate în timp real (de lungă durată), substanța medicamentului sau produsul final este stocat sub condițiile de stocare prevăzute și monitorizat până când caracteristicile biologice se schimbă dincolo de limitele acceptabile. Ca urmare a studiilor de lungă durată privind stabilitatea, se pot stabili viața de raft, data de expirare, condițiile de stocare și intervalele de prelevare/testare.
Tabelul 1. Frecvența testelor în studiile de stabilitate de lungă durată ale biologicelor înainte de aprobare
| Durata de valabilitate |
Intervale de testare |
Puncte temporale |
| un an sau mai puțin |
Lunar pe primii 3 luni;
La fiecare 3 luni ulterior
|
La 0, 1, 2, 3, 6, 9 și 12 luni |
| Mai mult de 1 an |
La fiecare 3 luni în primul an;
La fiecare 6 luni în al doilea an;
Anual ulterior
|
La 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 luni, și anual ulterior |
Studii de stabilitate accelerată
Temperatura de stocare recomandată pentru biofarmaceutice injectabile este de obicei între 2 și 8℃. Studiile de stabilitate accelerate se efectuează pe perioade mai scurte sub condiții accelerate, cum ar fi temperatura ridicată. Datele privind stabilitate sunt recunoscute ca informație de sprijin pentru stabilitatea produsului și sunt folosite în mod larg în determinarea duratei de viață și a termenului de expirare, precum și în dezvoltarea formulei.
Tabelul 2. Exemple de studii de stabilitate accelerate
| Studii de Stabilitate |
Condiții accelerate |
Puncte de colectare |
| Studii de stabilitate accelerată |
temperatură ridicată
umiditatea relativă
|
La 0, 1, 2, 3, 6 luni |
Studii de Degradare Forțată
Scopul studiilor de degradare forțată este de a colecta informații despre stabilitate sub condiții de stres, cum ar fi temperaturi ridicate, umiditate, lumină, oxidare, congelați-dezgelați sau stres mecanic (agitație, tăiere). Studiile de degradare forțată ale substanței medicamentoase sau produsului farmaceutic sub condiții extreme pot să ajute la recunoașterea factorilor cheie/parametrilor care conduc la degradarea biologică. Aceste date sunt utile pentru evaluarea robusteții formulei și a procesului de fabricație.
Tabel 3. Exemple de Studii de Degradare Forțată
| Stres |
Condiții de stres |
Durata timpului |
| Temperatură |
Temperatură ridicată (de ex., 25℃, 30℃, 37℃, 40℃) |
Zile-luni |
| Umiditate |
Umiditate relativă (0~100%) |
Zile-luni |
| Ușor |
Un minim de 1,2 milioane de lx h și 200 W h/m2 |
Câteva zile |
| Congelare-decongelare |
congelare–decongelare (de la -20℃, -80℃ până la 15℃) |
1~5 cicluri |
| Agitare, amestecare |
50~500 rpm |
Ore-zile |
Metode Analitice de Sprijin pentru Studiile de Stabilitate
| Atributele Critice de Calitate (CQAs) |
Metode analitice |
| Conţinut total de proteine |
UV, BCA, Bradford, Lowry |
| Particule vizibile |
Inspecție vizuală |
| Agregare, fragmente |
Dispersie luminiscentă dynamică Cromatografie pe excluzie a mărimii (SEC) HPLC/UPLC, Electrofoze capilară CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), Electrofoze ne-redusă SDS-PAGE |
| Hartă peptidică şi secvenţiere |
LC-MS/MS |
| Legăturile Disulfurice |
LC-MS/MS |
| PTM (oxidare, izomerizare, deamidare, glicozilare) |
LC-MS/MS |
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
