GLP-2

Modalitatea

GLP-2, peptidă asemănătoare glucagonului 2

Ca hormon cu 33 de aminoacizi, peptida asemănătoare glucagonului 2 (GLP-2) este un carboxiterminal codificat de peptidă pentru secvența GLP-1 din gena proglucagonului. Deoarece GLP-2 a fost raportat inițial că stimulează creșterea intestinală, a existat un interes uriaș pentru potențialele utilizări terapeutice pentru tratarea bolilor precum sindromul intestinului scurt (SBS), în care are loc pierderea unei secțiuni mari de intestin din cauza rezecției intestinale.

Analogi GLP-2 pentru uz terapeutic

Cu toate acestea, timpul scurt de înjumătățire al GLP-2 nativ necesită perfuzie constantă, limitând astfel utilizarea lor ca agenți terapeutici. Pentru a rezolva această problemă, au fost dezvoltați noi agenți GLP-2, dintre care unul este deja disponibil comercial (teduglutida), iar alții (apraglutida și glepaglutida) sunt în stadiul târziu de dezvoltare clinică.

Fig. Secvența de GLP-2 și analogi GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).

Teduglutidă

Ingredientul activ al teduglutidei este [gly2]-hGLP-2, un agonist GLP-2R recombinant bazat pe hormonul natural de 33 de aminoacizi. Teduglutide a fost dezvoltat de Shire (acum achiziționat de Takeda) și aprobat pentru a trata sindromul intestinului scurt (SBS) sub numele de marcă Gattex (SUA, FDA) și Revestive (Europa, EMA). Peptida este proiectată printr-o singură mutație de aminoacid la capătul N-terminal (înlocuind glicina în poziția 2 cu alanină), ceea ce o face mai puțin susceptibilă la degradarea de către DPP-4 și extinde timpul de înjumătățire la aproximativ 2 ore.

Glepaglutidă

Glepaglutida (ZP1848), cu secvența [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, este un GLP-2 foarte puternic peptidă selectivă de 39 de aminoacizi. Zealand Pharma a dezvoltat gepaglutida prin diverse strategii de proiectare a peptidelor. Aceste strategii includ i) șase resturi de lizină sunt adăugate la capătul C-terminal pentru a modifica starea de încărcare care afectează solubilitatea și proprietățile fizico-chimice; ii) patru resturi cu alanină sunt substituite în regiunea care conectează cele șapte situsuri de legare transmembranară la resturile de legare la domeniul structural extracelular; iii) Regiunea N-terminală este modificată și optimizată cu cinci modificări pentru a îmbunătăți proprietățile farmacocinetice și de potență.

Apraglutidă

Apraglutida (cu numele de cod FE 203799) a fost găsită inițial de Ferring Pharmaceuticals. Aminoacidul peptidei native GLP-2 este substituit sau modificat în pozițiile 2, 10, 11, 16 și C terminal pentru a produce apraglutidă cu secvența ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1) -33)-NH2). În detaliu, poziţiile 2 şi 2 de GLP-10 sunt substituite cu glicină şi norleucină; şi poziţia 11 este substituită hidrofob cu D-fenilalanină; poziţia 16 cu leucină şi, în final, modificarea amidaţiei C-terminale.

Elsiglutida

Secvența unui analog peptidic GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), este [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Este asociat cu un alt compus GLP-2 dezvoltat de Zeeland Pharma. Elsiglutida este dezvoltat pentru tratamentul diareei induse de chimioterapie.

Yaohai Bio-Pharma oferă o soluție CDMO unică pentru GLP-2

Conducte de analogi GLP-2

Nume generic	Nume de marcă/nume alternativ	Sistemul de expresie	Indicatii	Producător	Ultima etapă
Teduglutidă	Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ	E. coli	Sindromul intestinului scurt (SBS), sindromul de malabsorbție	Shire, Takeda	Aprobat
Glepaglutidă	ZP-1848, cu acțiune prelungită, 39AA	Actualizare în așteptare	boala inflamatorie intestinala, sindromul intestinului scurt, boala renala	Zealand Pharma	Trimite spre aprobare, Faza III
HM-15912	Proteina de cuplare Fc, conjugare chimică	Actualizare în așteptare	Sindromul intestinului scurt (SBS)	Hanmi Pharmaceutical	faza a II-
SHP-681	Proteina de fuziune Fc, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681	Actualizare în așteptare	Sindromul intestinului scurt (SBS)	Shire, Takeda	Faza I
Teduglutide recombinant	Ted, PJ009	Actualizare în așteptare	Sindromul intestinului scurt (SBS)	Chongqing Paijin Biotehnologie	Faza I
GX-G8	GLP-2 cu acțiune lungă, Genexină	Actualizare în așteptare	Sindromul intestinului scurt (SBS)	Genexine, Inc.	Faza I
Apraglutidă	FE-203799, FE 203799	peptide sintetice	Sindromul intestinului scurt (SBS)	VectivBio, Asahi Kasei	Etapa III
Dapiglutidă	ZP-7570	peptide sintetice	Obez, sindromul intestinului scurt (SBS)	Zealand Pharma A/S	faza a II-
Elsiglutida	ZP-1846	peptide sintetice	diaree	Zealand Pharma A/S	faza a II-
Peptidă asemănătoare glucagonului 2	Actualizare în așteptare	peptide sintetice	Sindromul intestinului scurt (SBS), insuficiență intestinală	Serviciile de sănătate din Alberta	faza a II-
GLP-2 cu acțiune lungă	Actualizare în așteptare	Actualizare în așteptare	Sindromul intestinului scurt (SBS)	OPKO Biologics (fostă Prolor Biotech),	Pre-clinice
GLP-2 oral	Actualizare în așteptare	Actualizare în așteptare	Boli gastro-intestinale	Applied Molecular Transport, Inc.	Pre-clinice
NM-003	GLP-2-XTEN, conjugare chimică, agonist GLP-2 cu acțiune lungă, NB-1002	E. coli	Sindromul intestinului scurt (SBS)	9 Metri Biopharma, Naia Ltd.	Pre-clinice
PE-0503	GLP-2-ELP	Actualizare în așteptare	Sindromul intestinului scurt (SBS)	PhaseBio Pharmaceuticals	Pre-clinice
Analogi precum peptida-2 glucagon	Analogi GLP2 orali	Actualizare în așteptare	Boli gastro-intestinale	Entera Bio	Pre-clinice

De referinţă:

[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. Recent Developments in Therapeutic Peptides for the Glucagon-like Peptide 1 and 2 Receptors. J Med Chem. 2020 februarie 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.

toate categoriile