Antilichaamfragmenten worden gebruikt als vervanging voor conventionele monoklonale antilichamen (mAbs) in diagnostische en therapeutische toepassingen, waarvan scFvs een van de meest populaire typen zijn. scFvs kunnen in verschillende expressiesystemen worden geproduceerd en in tal van verschillende Ab-formaten worden gewijzigd. Omdat ze tot expressie kunnen worden gebracht in bacteriën (bijv. Escherichia coli), zijn scFv's kleiner en daarom gemakkelijker en goedkoper te vervaardigen, terwijl mAbs doorgaans een zoogdierexpressiesysteem nodig hebben. Bovendien biedt de omvang van scFvs nog steeds voordelen in klinisch onderzoek, waaronder verminderde immunogeniciteit wanneer ze in vivo worden toegediend vanwege de afwezigheid van een Fc-regio; betere weefselpenetratie, wat nuttig is voor therapeutische en beeldvormende toepassingen; en snelle bloedklaring, wat nuttig is voor beeldvormingstoepassingen.
Volledige antigeenbindingsplaatsen zijn opgenomen in scFvs, zoals de variabele zware (VH) en variabele lichte (VL) domeinen van een Ab. Door de introductie van een flexibele peptidelinker (bijvoorbeeld (GGGGS)3) wordt het structurele VH-domein gekoppeld aan het structurele VL-domein. Alternatieve monovalente fragmenten voor scFv omvatten dsFv dat VH- en VL-ketens vormt die zijn verbonden door disulfidebindingen die in het framegebied zijn ingevoegd. dsFvs hebben een hogere mate van stabiliteit en aggregeren niet in vergelijking met scFvs.
Figuur 1 . Structuur van scFv en derivaten
scFv-fragment voor therapeutisch gebruik
Na jaren van ontdekking en engineering zijn scFv en op scFv gebaseerde fragmenten naar voren gekomen als levensvatbare therapeutische en diagnostische alternatieven voor mAbs voor kanker, auto-immuunziekten, ontstekingen, chronische virusziekten, enz. Verschillende scFv-fragmenten zijn goedgekeurd voor therapeutisch gebruik, zoals Blinatumomab (Blincyto), Moxetumomab pasudotox (Lumoxiti), Brolucizumab (Beovu) en Tebentafusp (Kimmtrak).
Moxetumomab pasudotox
Moxetumomab pasudotox (Lumoxiti) is een op CD22 gericht cytotoxine. Het bestond uit een recombinant, variabel domein van muizenimmunoglobuline gefuseerd met een afgeknot exotoxine van Pseudomonas, PE38, dat de eiwitsynthese remt. Moxetumomab pasudotox heeft een molecuulgewicht van ongeveer 63 kDa en wordt geproduceerd met behulp van recombinant-DNA-technologie in E. coli. Het werd ontwikkeld door Medimmune (R&D-afdeling van AstraZeneca) en goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met recidiverende of refractaire harige celleukemie (HCL).
brolucizumab
Brolucizumab is door Novartis ontwikkeld voor de behandeling van patiënten met exsudatieve (natte) leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD), diabetisch maculair oedeem en maculair oedeem als gevolg van retinale veneuze occlusie. Brolucizumab is een E. coli-geproduceerd gehumaniseerd scFv-antilichaamfragment dat zich richt op menselijke vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) met een molecuulgewicht van ongeveer 26 kDa.
Tebentafusp (Kimmtrak)
Als een bispecifieke gp100-peptide-HLA-gerichte T-celreceptor CD3 T-cel-engager is Tebentafusp (Kimmtrak) geïndiceerd voor de behandeling van HLA-A*02:01-positieve volwassen patiënten met inoperabel of gemetastaseerd oogmelanoom. Tebentafusp is ontwikkeld door Immunocore en geproduceerd in E. coli cellen met een molecuulgewicht van 77 kDa.
Yaohai Bio-Pharma biedt one-stop-CDMO-oplossing voor antilichaamfragmenten
scFv-fragmentpijpleidingen
|
Generieke naam
|
Merknaam/alternatieve naam
|
doelwit
|
Expressiesysteem
|
Indicaties
|
Fabrikant
|
R&D-fase
|
|
blinatumomab
|
BiTE-MT-103, bscCD19xCD3, AMG-103, MEDI-538, ビーリンサイト, Blincyto, 倍利妥
|
CD19, CD3
|
CHO-cel
|
Acute lymfoblastische leukemie (ALL), lymfoom
|
Amgen, BeiGene
|
Goedkeuring van de miner
|
|
Brolucizumab-dbll
|
AL-86810, XSZ53G39H5 (UNII code), RTH-258, ESBA-1008, DLX-1008, Beovu, ベオビュ
|
VEGF-A
|
Escherichia coli (E. coli)
|
Maculaire degeneratie
|
Novartis
|
Goedkeuring van de miner
|
|
Moxetumomab pasudotox
|
Lumoxiti, scFv-PE38
|
CD22
|
E. coli
|
Haarcelleukemie
|
AstraZeneca, aangeboren
|
Goedkeuring van de miner
|
|
Tebentafusp
|
Kimmtrak, CD3, gp100
|
CD3, gp100
|
E. coli
|
Inoperabel of gemetastaseerd oogmelanoom
|
immunocore
|
Goedkeuring van de miner
|
|
Licaminlimab
|
ESBA-1622, LME-636, OCS 02, ESBA 1622
|
TNF-a
|
In afwachting van update
|
xeroftalmieAnterieure uveïtis
|
Novartis Pharma AG, Oculis SA, Alcon AG
|
Fase II
|
|
SAR-443726
|
anti-IL13/OX40L nanobody (Sanofi)
|
IL13R, OX40L
|
In afwachting van update
|
Genetische ziekten en misvormingenHuid- en bewegingsapparaataandoeningen
|
Sanofi
|
fase I
|
|
Deoxymab
|
3E10, PAT-DX1
|
DNA
|
In afwachting van update
|
Alvleesklierkanker, systemische lupus erythematosus
|
Patrys Ltd.
|
fase I
|
|
VTX 002
|
In afwachting van update
|
TDP43
|
In afwachting van update
|
Amyotrofische laterale sclerose
|
VectorY BV
|
Preklinisch
|
|
VH-7Vk9
|
TDP-43 gericht tegen antilichaam met enkele keten, VH-7Vk9
|
TDP43
|
In afwachting van update
|
Frontotemporale dementie
|
ImStar Therapeutics, Inc.
|
Preklinisch
|
|
scFv-h3D6
|
bapineuzumab-derivaat, scFv-h3D6
|
APP
|
In afwachting van update
|
De ziekte van Alzheimer
|
Universitat Autonoma de Barcelona
|
Preklinisch
|
|
Fv-Hsp70
|
RBB-001, Fv-Hsp72
|
DNA, HSP70
|
In afwachting van update
|
Ischemische beroerte
|
Rubicon
|
Preklinisch
|
|
SMET-D1
|
In afwachting van update
|
In afwachting van update
|
In afwachting van update
|
Artritis, eczeem, psoriasis
|
CentryMed
|
Preklinisch
|
|
PMC-401's
|
Anti-ANG2 antagonistische volledig menselijke ScFv, PMC-401s
|
Ang2
|
In afwachting van update
|
Diabetische retinopathie, maculaire degeneratie
|
PharmAbcine Inc.
|
Preklinisch
|
|
T-1649
|
In afwachting van update
|
TNF-a
|
In afwachting van update
|
psoriasis
|
Teraclon
|
Preklinisch
|
|
IMX-120
|
GLUT-1-antilichaam scFv-bevattende nanodeeltjes
|
GLUT1
|
In afwachting van update
|
Colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn, artrose
|
Immix Biopharma, Inc.
|
Preklinisch
|
|
CGX-208
|
anti-verkeerd gevouwen alfa-synucleïne scFv
|
α-synucleïne
|
In afwachting van update
|
ziekte van Parkinson
|
Cognyxx farmaceutische producten
|
Preklinisch
|
|
GTB-5550
|
GTB-5550 TriKE, GTB-5550
|
CD276
|
In afwachting van update
|
Plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek, multipel myeloom
|
GT Biofarma
|
Preklinisch
|
|
scFv-235
|
Variabel antilichaamfragment met enkele keten, scFv-235
|
TAU
|
In afwachting van update
|
De ziekte van Alzheimer
|
Stichting Lundbeck
|
Preklinisch
|
|
TA-101
|
recombinant antilichaamfragment met enkel domein, TA-101
|
TNF-a
|
In afwachting van update
|
Reumatoïde artritis
|
TechnoPhage
|
Preklinisch
|
|
DNX-214
|
In afwachting van update
|
In afwachting van update
|
In afwachting van update
|
Natte leeftijdsgebonden maculaire degeneratie
|
DNX
|
Preklinisch
|
|
NI-205
|
In afwachting van update
|
TDP43
|
In afwachting van update
|
Frontotemporale dementie
|
Biogen, Neurimmune
|
Preklinisch
|
|
ARA-8
|
In afwachting van update
|
In afwachting van update
|
In afwachting van update
|
Ontsteking
|
|
Preklinisch
|
|
P-1000
|
In afwachting van update
|
In afwachting van update
|
In afwachting van update
|
Kanker
|
Duits centrum voor kankeronderzoek
|
Preklinisch
|
|
MRI-201
|
granzyme B synthetisch antilichaam, GranzymeB-Fc-scFv4D5, MRT-201
|
HER2
|
In afwachting van update
|
Kanker
|
Clayton, Mirata
|
Preklinisch
|
|
MRI-101
|
Granzyme B/antilichaamfusie-eiwit, GrB-Fc-IT4
|
TWEAK
|
In afwachting van update
|
Kanker
|
Clayton, Mirata
|
Preklinisch
|
Referentie:
[1] Weisser NE, Hal JC. Toepassingen van antilichamen met variabele fragmenten met enkele keten in therapie en diagnostiek. Biotechnologie Adv. 2009 juli-aug;27(4):502-20. doi: 10.1016/j.biotechadv.2009.04.004.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NEE
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
