De toenemende belangstelling voor immuuncontroleinhibitoren (ICI's) wordt aangevoerd door een fenomeen dat bekend staat als adaptieve resistentie, waarbij tumorcellen geprogrammeerde doodligand 1 (PD-L1) uitdrukken, terwijl anderen PD-L1-uitdrukking reguleren in reactie op ontstekingscytokines.
Traditionele monoclonale antilichamen (mab)-gebaseerde ICIs worden breed gebruikt voor kankertherapie en -diagnose. Technologieën voor het verkleinen van antistoffen worden ontwikkeld om de effectiviteit van immunotherapiëën te verbeteren. Nanobody-gebaseerde PD1/PD-L1-inhibitoren zoals NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2 en sdAb K2 zijn ontwikkeld. Nano-antilichaam wordt ook wel Single Domain Antibody (SdAb) of Heavy-Chain Variable (VHH) genoemd.
Door hun lage moleculaire massa dringen nanoantilichamen sterk door in weefsels en binden snel en specifiek aan antigenen, terwijl niet-gebonden nanolichamen snel kunnen worden uitgescheiden via nierexcretie. Hierdoor produceren nanolichamen, vergeleken met mAbs, direct na toediening meer doelwit-naar-achtergrondsignalen.
Anti-PD-1 VHH, KN035
De eerste anti-PD-L1 nanobody, KN035, wordt ontdekt door een kamelen immunobibliotheek. KN035 bindt selectief aan PD-L1 en verhindert de interactie tussen PD-L1 en PD-1. Net als het anti-PD-L1-antilichaam konkurreert KN035 effectief om de vijf hotspotresiduen van het PD-L1-oppervlak.
Anti-PD-1 VHH, NM-01
NM-01 is een single-domain antilichaam (sdAb) tegen PD-L1 ontwikkeld voor immuunimaging. Een fase II klinisch onderzoek, het PELICAN-onderzoek (NCT04992715), loopt momenteel, waarbij 15 patiënten worden ingeschreven om PD-L1-uitdrukking in NSCLC (primair tumor en metastatische lésies) te meten met behulp van 99mTc-NM-01-gebaseerde SPECT/CT en dit te vergelijken met diagnostische biopsie.
Anti-PD-1 VHH, Nb97
Xian et al (Fudan Universiteit) vonden een andere PD1-antilichaam (Nb97) door middel van fagedisplay. Nb97 werd onderzocht in de vorm van een Nb97-Nb97-Humane serumalbumine fusieprotein, Nb97-Nb97-HSA (MY2935). De serume helftijd van nanobody Nb97 werd verlengd door fusie met humane serumalbumine (HSA). Nb97-Nb97-HSA toonde een sterkere remmende werking ten opzichte van gehumaniseerd Nb97-Fc (MY2626).
Anti-PD-1 VHH, K2
De Vrije Universiteit Brussel (VUB) heeft een PD-L1-specifiek sdAb ontwikkeld dat K2 heet, wat de PD-1/PD-L1-as inhibeert. De eigenschappen van K2 verhogen de mogelijkheid van dendritische cellen om T-cellen te activeren en cytocineproductie aan te drijven. Wanneer gecombineerd met dendritische celtherapie, kan sdAb K2 effectiever zijn dan PD-L1 mAb tegen kankerziekten.
Anti-PD-1 VHH, B3
Nanobody's kunnen ook worden gebruikt om de tumormicroomgeving te moduleren als cytokinetransporteurs. In één geval kan een functionele fusie-eiwit bestaande uit PD-L1 specifieke VHH (B3) en een chemokine (CCL21, C-C motif chemokine ligand 21) immunotherapie stimuleren door CCL21 te vervoeren naar een PD-L1-positieve omgeving om de gerelateerde leukocyten aan te trekken.
Yaohai Bio-Pharma biedt een volledige CDMO-oplossing voor VHH/sdAb
Anti-PD-1/PD-L1 VHH in ontwikkeling
|
Anti-PD-1 VHH
|
Expressiesysteem
|
Podium
|
Klinische proeven
|
|
KN035, Envafolimab
|
HEK293 cel
|
Goedkeuring
|
Niet van toepassing
|
|
99mTc-NM-01
|
Escherichia coli (E. coli)
|
Fase 2
|
NCT04992715
|
|
Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
|
Gist ( Pichia Pastoris )
|
Pre-klinisch
|
Niet van toepassing
|
|
99mTc-K2
|
E. coli
|
Pre-klinisch
|
Niet van toepassing
|
|
B3-CCL21 fusieeiwit
|
E. coli
|
Pre-klinisch
|
Niet van toepassing
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
