De groeiende belangstelling voor immuuncheckpointremmers (ICI's) wordt geleid door een fenomeen dat bekend staat als adaptieve resistentie, waarbij tumorcellen geprogrammeerde doodsligand 1 (PD-L1) tot expressie brengen, terwijl andere de expressie van PD-L1 reguleren als reactie op inflammatoire cytokines.
Traditionele op monoklonale antilichamen (MAB) gebaseerde ICI's worden veel gebruikt voor kankertherapie en -diagnose. Miniaturisatietechnologieën voor antilichamen worden ontwikkeld om de werkzaamheid van immuuntherapieën te verbeteren. Er zijn op Nanobody gebaseerde PD1/PD-L1-remmers ontwikkeld, zoals NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2 en sdAb K2. Nano-antilichaam is ook bekend als Single Domain Antibody (SdAb) of Heavy-Chain Variable (VHH).
Vanwege hun lage molecuulgewicht dringen nanoantilichamen sterk door in weefsels en binden ze snel en specifiek aan antigenen, terwijl ongebonden nanolichamen snel kunnen worden geklaard via renale uitscheiding. Als gevolg hiervan produceren nanobodies, vergeleken met mAbs, onmiddellijk na toediening meer doel-naar-achtergrondsignalen.
Anti-PD-1 VHH, KN035
Het eerste anti-PD-L1-nanolichaam, KN035, wordt ontdekt door de kameelimmuunbibliotheek. KN035 bindt zich selectief aan de PD-L1 en verbiedt de interactie tussen PD-L1 en PD-1. Net als het anti-PD-L1-antilichaam concurreert KN035 effectief om de vijf hotspot-residuen van het PD-L1-oppervlak.
Anti-PD-1 VHH, NM-01
NM-01 is een antilichaam met één domein (sdAb) tegen PD-L1, ontwikkeld voor immunoimaging. Er loopt momenteel een fase II klinische studie, de PELICAN studie (NCT04992715), waarbij 15 patiënten zullen worden geïncludeerd om de PD-L1-expressie in NSCLC (primaire tumor en metastatische laesies) te meten met behulp van op 99mTc-NM-01 gebaseerde SPECT/CT en vergelijk het met een diagnostische biopsie.
Anti-PD-1 VHH, Nb97
Xian et al. (Fudan University) vonden een ander PD1-antilichaam (Nb97) door middel van faagdisplay. Nb97 werd onderzocht in de vorm van Nb97-Nb97-humaan serumalbumine-fusie-eiwit, Nb97-Nb97-HSA (MY2935). De serumhalfwaardetijd van nanobody Nb97 werd verlengd door menselijke serumalbuminefusie (HSA). Nb97-Nb97-HSA vertoonde een sterker remmend effect vergeleken met gehumaniseerd Nb97-Fc (MY2626).
Anti-PD-1 VHH, K2
De Vrije Universiteit Brussel (VUB) heeft een PD-L1-specifieke sdAb ontwikkeld, K2 genaamd, die de PD-1/PD-L1-as remt. De eigenschap van K2 vergroot het vermogen van dendritische cellen om T-cellen te activeren en de productie van cytokines te stimuleren. In combinatie met dendritische celtherapie kan sdAb K2 effectiever zijn dan PD-L1 mAb tegen kankerziekten.
Anti-PD-1 VHH, B3
Nanobodies kunnen ook worden gebruikt om de micro-omgeving van tumoren te moduleren als cytokinetransporters. In één geval kan een functioneel fusie-eiwit bestaande uit PD-L1-specifiek VHH (B3) en een chemokine (CCL21, CC-motief chemokineligand 21) immunotherapie stimuleren door CCL21 naar een PD-L1-positieve omgeving te transporteren om de gerelateerde leukocyt te rekruteren.
Yaohai Bio-Pharma biedt one-stop-CDMO-oplossing voor VHH/sdAb
Anti-PD-1/PD-L1 VHH in ontwikkeling
|
Anti-PD-1 VHH
|
Expressiesysteem
|
Stadium
|
Clinical Trials
|
|
KN035, Envafolimab
|
HEK293-cel
|
Goedkeuring van de miner
|
Niet van toepassing
|
|
99mTc-NM-01
|
Escherichia coli (E. coli)
|
Fase 2
|
NCT04992715
|
|
Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
|
Gist (Pichia pastoris)
|
Preklinisch
|
Niet van toepassing
|
|
99mTc-K2
|
E. coli
|
Preklinisch
|
Niet van toepassing
|
|
B3-CCL21-fusie-eiwit
|
E. coli
|
Preklinisch
|
Niet van toepassing
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NEE
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
