GLP-2

Modaliteit

Als hormoon met 33 aminozuren is GLP-2 een peptide-gecodeerde carboxyterminale van de sequentie van GLP-1 in het precursorgen. Sinds oorspronkelijk werd gemeld dat GLP-2 de darmgroei stimuleert, is er veel belangstelling voor de mogelijke therapeutische toepassingen voor de behandeling van ziekten zoals het kortedarmsyndroom (SBS), waarbij een groot deel van de darm verloren gaat door darmresectie.

GLP-2-analogen voor therapeutisch gebruik

De korte halfwaardetijd van natief GLP-2 vereist echter een constante infusie, waardoor het gebruik ervan als therapeutische middelen wordt beperkt. Om dit probleem aan te pakken zijn nieuwe GLP-2-middelen ontwikkeld, waarvan er één al in de handel verkrijgbaar is (teduglutide), en andere (apraglutide en glepaglutide) zich in een laat stadium van klinische ontwikkeling bevinden.

Fig. Sequentie van GLP-2 en GLP-2-analogen (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).

Tedglutide

Het actieve ingrediënt van teduglutide is [gly2]-hGLP-2, een recombinante GLP-2R-agonist op basis van het natuurlijke hormoon met 33 aminozuren. Teduglutide is ontwikkeld door Shire (nu overgenomen door Takeda) en goedgekeurd voor de behandeling van het kortedarmsyndroom (SBS) onder de merknamen Gattex (VS, FDA) en Revestive (Europa, EMA). Het peptide is ontworpen door een enkele aminozuurmutatie aan de N-terminus (waarbij glycine op positie 2 wordt vervangen door alanine), waardoor het minder gevoelig is voor afbraak door DPP-4 en de halfwaardetijd wordt verlengd tot ongeveer 2 uur.

Glepaglutide

Glepaglutide (ZP1848), met de sequentie [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, is een zeer krachtige GLP-2 selectief peptide van 39 aminozuren. Zealand Pharma ontwikkelde gepaglutide via verschillende peptideontwerpstrategieën. Deze strategieën omvatten i) zes lysineresiduen worden toegevoegd aan de C-terminus om de ladingstoestand te veranderen die de oplosbaarheid en fysisch-chemische eigenschappen beïnvloedt; ii) vier residuen met alanine worden gesubstitueerd in het gebied dat de zeven transmembraanbindingsplaatsen verbindt met de extracellulaire structurele domeinbindende residuen; iii) Het N-terminale gebied is gewijzigd en geoptimaliseerd met vijf wijzigingen om de farmacokinetische en potentie-eigenschappen te verbeteren.

Araglutide

Araglutide (met de codenaam FE 203799) werd aanvankelijk gevonden door Ferring Pharmaceuticals. Het aminozuur van het natuurlijke GLP-2-peptide wordt gesubstitueerd of gemodificeerd op positie 2, 10, 11, 16 en C-terminaal om apraglutide te produceren met de sequentie ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1 -33)-NH2). In detail zijn GLP-2-posities 2 en 10 gesubstitueerd met glycine en norleucine; en positie 11 is hydrofoob gesubstitueerd met D-fenylalanine; positie 16 met leucine en uiteindelijk C-terminale amidemodificatie.

Elsiglutide

De sequentie van een GLP-2-peptide-analoog, Elsiglutide (ZP1846), is [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Het wordt geassocieerd met een andere GLP-2-verbinding die wordt ontwikkeld door Zeeland Pharma. Elsiglutide is ontwikkeld voor de behandeling van door chemotherapie geïnduceerde diarree.

Yaohai Bio-Pharma biedt one-stop-CDMO-oplossing voor GLP-2

GLP-2 Analogen-pijpleidingen

Generieke naam	Merknaam/alternatieve naam	Expressiesysteem	Indicaties	Fabrikant	Laatste fase
Tedglutide	Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, enzovoort	E. coli	Kortedarmsyndroom (SBS), malabsorptiesyndroom	Shire, Takeda	aangenomen
Glepaglutide	ZP-1848, langwerkend, 39AA	Update in afwachting	inflammatoire darmziekte, kortedarmsyndroom, nierziekte	Zeeland Pharma	Ter goedkeuring indienen, Fase III
HM-15912	Fc-koppelingseiwit, chemische conjugatie	Update in afwachting	Kortedarmsyndroom (SBS)	Hanmi Farmaceutische	Fase II
SHP-681	Fc-fusie-eiwit, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681	Update in afwachting	Kortedarmsyndroom (SBS)	Shire, Takeda	fase I
Teduglutide-recombinant	Ted, PJ009	Update in afwachting	Kortedarmsyndroom (SBS)	Chongqing Paijin-biotechnologie	fase I
GX-G8	Langwerkende GLP-2, Genexine	Update in afwachting	Kortedarmsyndroom (SBS)	Genexine, Inc.	fase I
Araglutide	FE-203799, FE203799	synthetische peptiden	Kortedarmsyndroom (SBS)	VectivBio, Asahi Kasei	Fase III
Dapiglutide	ZP-7570	synthetische peptiden	Obesitas, kortedarmsyndroom (SBS)	Zeeland Pharma A/S	Fase II
Elsiglutide	ZP-1846	synthetische peptiden	diarree	Zeeland Pharma A/S	Fase II
GLP-2	Update in afwachting	synthetische peptiden	Kortedarmsyndroom (SBS), darmfalen	Gezondheidsdiensten in Alberta	Fase II
Langwerkende GLP-2	Update in afwachting	Update in afwachting	Kortedarmsyndroom (SBS)	OPKO Biologics (voorheen Prolor Biotech),	Preklinisch
Orale GLP-2	Update in afwachting	Update in afwachting	Gastro-intestinale ziekten	Toegepast Moleculair Transport, Inc.	Preklinisch
NM-003	GLP-2-XTEN, chemische conjugatie, langwerkende GLP-2-agonist, NB-1002	E. coli	Kortedarmsyndroom (SBS)	9 meter Biopharma, Naia Ltd.	Preklinisch
PE-0503	GLP-2-ELP	Update in afwachting	Kortedarmsyndroom (SBS)	PhaseBio-farmaceutica	Preklinisch
GLP-2-analogen	Orale GLP2-analogen	Update in afwachting	Gastro-intestinale ziekten	Entera Bio	Preklinisch

Referentie:

[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 februari 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.

Alle categorieën

GLP-2 Nederland