Als hormoon met 33 aminozuren is GLP-2 een peptide-gecodeerde carboxyterminale van de sequentie van GLP-1 in het precursorgen. Sinds oorspronkelijk werd gemeld dat GLP-2 de darmgroei stimuleert, is er veel belangstelling voor de mogelijke therapeutische toepassingen voor de behandeling van ziekten zoals het kortedarmsyndroom (SBS), waarbij een groot deel van de darm verloren gaat door darmresectie.
GLP-2-analogen voor therapeutisch gebruik
De korte halfwaardetijd van natief GLP-2 vereist echter een constante infusie, waardoor het gebruik ervan als therapeutische middelen wordt beperkt. Om dit probleem aan te pakken zijn nieuwe GLP-2-middelen ontwikkeld, waarvan er één al in de handel verkrijgbaar is (teduglutide), en andere (apraglutide en glepaglutide) zich in een laat stadium van klinische ontwikkeling bevinden.
Fig. Sequentie van GLP-2 en GLP-2-analogen (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Tedglutide
Het actieve ingrediënt van teduglutide is [gly2]-hGLP-2, een recombinante GLP-2R-agonist op basis van het natuurlijke hormoon met 33 aminozuren. Teduglutide is ontwikkeld door Shire (nu overgenomen door Takeda) en goedgekeurd voor de behandeling van het kortedarmsyndroom (SBS) onder de merknamen Gattex (VS, FDA) en Revestive (Europa, EMA). Het peptide is ontworpen door een enkele aminozuurmutatie aan de N-terminus (waarbij glycine op positie 2 wordt vervangen door alanine), waardoor het minder gevoelig is voor afbraak door DPP-4 en de halfwaardetijd wordt verlengd tot ongeveer 2 uur.
Glepaglutide
Glepaglutide (ZP1848), met de sequentie [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, is een zeer krachtige GLP-2 selectief peptide van 39 aminozuren. Zealand Pharma ontwikkelde gepaglutide via verschillende peptideontwerpstrategieën. Deze strategieën omvatten i) zes lysineresiduen worden toegevoegd aan de C-terminus om de ladingstoestand te veranderen die de oplosbaarheid en fysisch-chemische eigenschappen beïnvloedt; ii) vier residuen met alanine worden gesubstitueerd in het gebied dat de zeven transmembraanbindingsplaatsen verbindt met de extracellulaire structurele domeinbindende residuen; iii) Het N-terminale gebied is gewijzigd en geoptimaliseerd met vijf wijzigingen om de farmacokinetische en potentie-eigenschappen te verbeteren.
Araglutide
Araglutide (met de codenaam FE 203799) werd aanvankelijk gevonden door Ferring Pharmaceuticals. Het aminozuur van het natuurlijke GLP-2-peptide wordt gesubstitueerd of gemodificeerd op positie 2, 10, 11, 16 en C-terminaal om apraglutide te produceren met de sequentie ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1 -33)-NH2). In detail zijn GLP-2-posities 2 en 10 gesubstitueerd met glycine en norleucine; en positie 11 is hydrofoob gesubstitueerd met D-fenylalanine; positie 16 met leucine en uiteindelijk C-terminale amidemodificatie.
Elsiglutide
De sequentie van een GLP-2-peptide-analoog, Elsiglutide (ZP1846), is [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Het wordt geassocieerd met een andere GLP-2-verbinding die wordt ontwikkeld door Zeeland Pharma. Elsiglutide is ontwikkeld voor de behandeling van door chemotherapie geïnduceerde diarree.
Yaohai Bio-Pharma biedt one-stop-CDMO-oplossing voor GLP-2
GLP-2 Analogen-pijpleidingen
|
Generieke naam
|
Merknaam/alternatieve naam
|
Expressiesysteem
|
Indicaties
|
Fabrikant
|
Laatste fase
|
|
Tedglutide
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, enzovoort
|
E. coli
|
Kortedarmsyndroom (SBS), malabsorptiesyndroom
|
Shire, Takeda
|
Goedgekeurd
|
|
Glepaglutide
|
ZP-1848, langwerkend, 39AA
|
Update in afwachting
|
inflammatoire darmziekte, kortedarmsyndroom, nierziekte
|
Zeeland Pharma
|
Ter goedkeuring indienen, Fase III
|
|
HM-15912
|
Fc-koppelingseiwit, chemische conjugatie
|
Update in afwachting
|
Kortedarmsyndroom (SBS)
|
Hanmi Farmaceutische
|
Fase II
|
|
SHP-681
|
Fc-fusie-eiwit, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
|
Update in afwachting
|
Kortedarmsyndroom (SBS)
|
Shire, Takeda
|
fase I
|
|
Teduglutide-recombinant
|
Ted, PJ009
|
Update in afwachting
|
Kortedarmsyndroom (SBS)
|
Chongqing Paijin-biotechnologie
|
fase I
|
|
GX-G8
|
Langwerkende GLP-2, Genexine
|
Update in afwachting
|
Kortedarmsyndroom (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
fase I
|
|
Araglutide
|
FE-203799, FE203799
|
synthetische peptiden
|
Kortedarmsyndroom (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Fase III
|
|
Dapiglutide
|
ZP-7570
|
synthetische peptiden
|
Obesitas, kortedarmsyndroom (SBS)
|
Zeeland Pharma A/S
|
Fase II
|
|
Elsiglutide
|
ZP-1846
|
synthetische peptiden
|
diarree
|
Zeeland Pharma A/S
|
Fase II
|
|
GLP-2
|
Update in afwachting
|
synthetische peptiden
|
Kortedarmsyndroom (SBS), darmfalen
|
Gezondheidsdiensten in Alberta
|
Fase II
|
|
Langwerkende GLP-2
|
Update in afwachting
|
Update in afwachting
|
Kortedarmsyndroom (SBS)
|
OPKO Biologics (voorheen Prolor Biotech),
|
Preklinisch
|
|
Orale GLP-2
|
Update in afwachting
|
Update in afwachting
|
Gastro-intestinale ziekten
|
Toegepast Moleculair Transport, Inc.
|
Preklinisch
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, chemische conjugatie, langwerkende GLP-2-agonist, NB-1002
|
E. coli
|
Kortedarmsyndroom (SBS)
|
9 meter Biopharma, Naia Ltd.
|
Preklinisch
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Update in afwachting
|
Kortedarmsyndroom (SBS)
|
PhaseBio-farmaceutica
|
Preklinisch
|
|
GLP-2-analogen
|
Orale GLP2-analogen
|
Update in afwachting
|
Gastro-intestinale ziekten
|
Entera Bio
|
Preklinisch
|
Referentie:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 februari 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NEE
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
