Als een hormoon met 33 aminozuren is GLP-2 een peptidgecodeerde carboxyterminale aan de sequentie van GLP-1 in het precursor-gen. Aangezien GLP-2 oorspronkelijk werd gerapporteerd om darmgroei te stimuleren, is er grote interesse voor de potentiële therapeutische toepassingen bij het behandelen van aandoeningen zoals short bowel syndrome (SBS), waarbij een groot gedeelte van de darm verloren gaat door een intestinale resectie.
GLP-2 Analogen voor Therapeutisch Gebruik
Het korte halverwege tijds van native GLP-2 vereist continue infusie, waardoor hun gebruik als therapeutische middelen beperkt wordt. Om dit probleem op te lossen, zijn nieuwe GLP-2 middelen ontwikkeld, waarvan er één al commercieel beschikbaar is (teduglutide), en anderen (apraglutide en glepaglutide) zich in een laat stadium van klinische ontwikkeling bevinden.
Fig. Sequentie van GLP-2 en GLP-2 analogen (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Teduglutide
Het actieve ingredient van teduglutide is [gly2]-hGLP-2, een recombinant GLP-2R agonist gebaseerd op het 33-aminozuur natuurlijke hormoon. Teduglutide werd ontwikkeld door Shire (nu overgenomen door Takeda) en goedgekeurd om Short Bowel Syndroom (SBS) te behandelen onder de merknamen Gattex (VS, FDA) en Revestive (Europa, EMA). Het peptid wordt ontworpen met een enkele aminozuurmutatie aan de N-terminus (glycine in positie 2 vervangen door alanine), wat het minder gevoelig maakt voor afbraak door DPP-4 en de halveringstijd verlengt tot ongeveer 2 uur.
Glepaglutide
Glepaglutide (ZP1848), met de sequentie [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, is een zeer krachtig GLP-2 selectief 39 aminozuur peptide. Zealand Pharma ontwikkelde gepaglutide door verschillende peptidontwerprategies. Deze strategieën omvatten i) zes lysine resten zijn toegevoegd aan de C-terminal om de ladingstoestand te wijzigen die invloed hebben op oplosbaarheid en fysische-eigenschappen; ii) vier resten met alanine zijn vervangen in het gebied dat de zeven transmembranekoppelpunten verbindt met de extracellulaire structuurdomainedomeinbindingresten; iii) het N-terminale gebied is gewijzigd en geoptimaliseerd met vijf veranderingen om de farmacokinetische en krachtige eigenschappen te verbeteren.
Apraglutide
Apraglutide (met de codenaam FE 203799) werd oorspronkelijk ontdekt door Ferring Pharmaceuticals. De aminozuur van het native GLP-2 peptide wordt vervangen of gemodificeerd op positie 2, 10, 11, 16 en C-terminal om apraglutide te produceren met de sequentie ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). In detail worden GLP-2 posities 2 en 10 vervangen door glycin en norleucine; positie 11 hydrofobisch vervangen door D-fenylalanine; positie 16 door leucine en tenslotte C-terminale amidatie-modificatie.
Elsiglutide
De sequentie van een GLP-2 peptide analogon, Elsiglutide (ZP1846), is [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Dit staat in verband met een ander GLP-2 verbinding dat wordt ontwikkeld door Zeeland Pharma. Elsiglutide wordt ontwikkeld voor de behandeling van chemotherapie-geïnduceerde diarree.
Yaohai Bio-Pharma biedt een volledige CDMO-oplossing voor GLP-2
GLP-2 Analoga Pipelines
|
Generieke Naam
|
Merkenaam / Alternatieve naam
|
Expressiesysteem
|
Indicaties
|
Fabrikant
|
Laatste fase
|
|
Teduglutide
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Korte darm syndroom (SBS), malabsorptie syndromen
|
Shire, Takeda
|
Goedgekeurd
|
|
Glepaglutide
|
ZP-1848, langwerkend, 39AA
|
Wacht op update
|
darminvloedingsziekte, kort darmsyndroom, nierziekte
|
Zealand Pharma
|
Indienen voor goedkeuring, Fase III
|
|
HM-15912
|
Fc-koppelings eiwit, chemische conjugatie
|
Wacht op update
|
Kort Darm Syndroom (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Fase II
|
|
SHP-681
|
Fc-fusie eiwit, GLP-2 Analog-Fc Fusie, TAK-681, SHP 681
|
Wacht op update
|
Kort Darm Syndroom (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Fase I
|
|
Teduglutide Recombinant
|
Ted, PJ009
|
Wacht op update
|
Kort Darm Syndroom (SBS)
|
Chongqing Paijin Biotechnology
|
Fase I
|
|
GX-G8
|
Langwerkzame GLP-2, Genexine
|
Wacht op update
|
Kort Darm Syndroom (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Fase I
|
|
Apraglutide
|
FE-203799, FE 203799
|
synthetische peptiden
|
Kort Darm Syndroom (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Fase III
|
|
Dapiglutide
|
ZP-7570
|
synthetische peptiden
|
Obesitas, Short bowel syndrome (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Fase II
|
|
Elsiglutide
|
ZP-1846
|
synthetische peptiden
|
diarree
|
Zealand Pharma A/S
|
Fase II
|
|
GLP-2
|
Wacht op update
|
synthetische peptiden
|
Short bowel syndrome (SBS), Intestinale insufficiëntie
|
Alberta Health Services
|
Fase II
|
|
Langwerkzame GLP-2
|
Wacht op update
|
Wacht op update
|
Kort Darm Syndroom (SBS)
|
OPKO Biologics (vroeger Prolor Biotech),
|
Pre-klinisch
|
|
Orale GLP-2
|
Wacht op update
|
Wacht op update
|
Maag-darmziekten
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Pre-klinisch
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, chemische conjugatie, langwerkzame GLP-2 agonist, NB-1002
|
E. coli
|
Kort Darm Syndroom (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Pre-klinisch
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Wacht op update
|
Kort Darm Syndroom (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Pre-klinisch
|
|
GLP-2 Analoga
|
Orale GLP2 analogen
|
Wacht op update
|
Maag-darmziekten
|
Entera Bio
|
Pre-klinisch
|
Referentie:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 Feb 13;63(3):905-927. doi: 10.1021\/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
