Recombinante plasmiden zijn een belangrijke vector op het gebied van cel- en gentherapie (CGT), die gebruikt kan worden als:
- DNA-therapie (Naakt plasmide-DNA voor therapie) - Naakt plasmide als genexpressievector, als alternatief voor eiwit-/enzymvervangingstherapie.
- DNA-vaccins voor profylactisch en therapeutisch gebruik - Plasmide als genvector, die antigenen van virussen, bacteriën of kankercellen tot expressie brengt.
- Uitgangsmaterialen voor de productie van virale vectoren - Recombinante plasmiden kunnen worden gebruikt voor de productie van lentivirus (LV) en adeno-geassocieerd virus (AAV) voor virusvectorvaccin, gentherapie of genbewerking.
- Uitgangsmaterialen voor de productie van mRNA/circRNA - Gelineariseerd plasmide, als sjablonen voor in vitro transcriptie, zijn sleutelmaterialen voor mRNA/circRNA-vaccins of medicijnen.
1 Naakt plasmide-DNA
1.1 Naakt plasmide-DNA voor menselijk gebruik
De gentherapiegeneesmiddelen die momenteel op de markt zijn, maken voornamelijk gebruik van virale vectoren zoals AAV en LLV. Uit onderzoek is echter gebleken dat gentherapie met angiogene factoren, gemedieerd door virale of cellulaire vectoren, kan leiden tot de vorming van vasculaire tumoren in muizenharten. Om langdurige expressie van angiogene factoren te voorkomen, brengt het gebruik van naakte plasmiden met plasmide-DNA als de gentherapievector een lager niveau van doeleiwit in vivo tot expressie en dit wordt als een voorkeurskeuze beschouwd.
Daarom ligt de primaire ontwikkelingsfocus van therapieën met naakte plasmiden op gentherapie met angiogene factoren. Momenteel zijn er in totaal twee goedgekeurde naakte plasmidegeneesmiddelen voor menselijk gebruik wereldwijd: Neovasculgen, gelanceerd in Rusland in 2011, en Collategene, geïntroduceerd op de Japanse markt in 2019. Verschillende andere naakte plasmidegeneesmiddelen bevinden zich momenteel in fase II. III klinische stadia. Coderende genen omvatten onder meer HGF, VEGF-A, SDF-1 (CXCL12).
1.2 Naakt plasmide-DNA voor dierlijk gebruik
Anders dan geneesmiddelen voor mensen, zijn DNA-vaccins succesvoller geweest voor gebruik bij dieren, inclusief diergeneeskunde en huisdieren.
Tabel 1. Gelicentieerde DNA-therapieën voor menselijk en dierlijk gebruik
|
Aanvraag
|
Product
|
Diersoorten
|
doelwit
|
aanwijzing
|
Bedrijf
|
Licentiedatum/land
|
|
Gentherapie
|
Neovasculgen, Cambiogenplasmide, PI-VEGF165
|
menselijk
|
VEGF-A
|
CLI, kritische ischemie van de ledematen
|
Instituut voor menselijke stamcellen
|
2011/ Rusland
|
|
Gentherapie
|
Collategene, beperminogene perplasmide, AMG0001
|
menselijk
|
HGF
|
CLI, kritische ischemie van de ledematen
|
AnGes
|
2019/Japan
|
|
Gentherapie
|
LifeTideSW5
|
zwijn
|
Varkensgroeihormoon-releasing hormoon (GHRH)
|
Verhoog het aantal gespeende biggen.
|
VGX Diergezondheid
|
2008/Australië
|
|
Immunotherapie bij kanker
|
Oncept
|
Honden
|
Tyrosinase
|
Oraal kwaadaardig melanoom (OMM)
|
Merial, Boehringer Ingelheim Dierengezondheid
|
2010/VS
|
|
Antimicrobiële stoffen
|
Zelnate
|
rund
|
Update in afwachting
|
Luchtwegaandoeningen bij runderen (BRD) als gevolg van Mannheimia haemolytica
|
Diamant Diergezondheid, Bayer
|
2013/VS
|
2 DNA-vaccin
Fig. 1. Ontwikkeling van DNA-vaccins
2.1 DNA-vaccin voor menselijk gebruik
De lage immunogeniciteit bij mensen vormt nog steeds een grote uitdaging voor de toepassing van DNA-vaccins, ondanks de vooruitgang in diermodellen.
Bovendien heeft de verkenning van DNA-vaccins voor infectieziekten, zoals HIV, tuberculose en malaria, geleid tot de ontwikkeling van diverse optimalisatiestrategieën in de daaropvolgende jaren.
Tabel 2. Gelicentieerde DNA-vaccins voor menselijk gebruik
|
u gebruikt
|
Merknaam
|
Doel/indicatie
|
Stadium
|
Bedrijf
|
|
Profylactisch vaccin
|
ZyCoV-D
|
Spike-eiwit; SARS-CoV-2
|
Autorisatie voor gebruik in noodgevallen in India
|
Zydus Cadila
|
2.2 DNA-vaccin voor dierlijk gebruik
DNA-vaccins in veterinaire toepassingen hebben grote vooruitgang geboekt, aangezien verschillende producten licenties hebben verkregen voor infectieziekten, zoals toepassingen voor kankerimmunotherapie en gentherapie.
Tabel 3. Gelicentieerde DNA-vaccins voor dierlijk gebruik
|
u gebruikt
|
Merknaam
|
Diersoorten
|
Doel/indicatie
|
Bedrijf
|
Licentiedatum/land
|
|
Profylactisch vaccin
|
West Nile-innovator
|
Paarden
|
West-Nijlvirus (WNV)
|
Amerikaanse CDC, Fort Dodge Animal Health
|
2005/VS
|
|
Apex-IHN
|
Zalm
|
Infectieus hematopoëtisch necrosevirus (IHNV)
|
Novartis Diergezondheid
|
2005/Canada
|
|
Clynav
|
Zalm
|
Zalm-alfavirus subtype 3 (SAV3)
|
Elanco Dierengezondheid
|
2016 / EU
|
|
ExactVac
|
Pluimvee
|
Vogelgriep A (H5N1)
|
AgriLabs
|
2017/VS
|
3 Plasmide-DNA als materialen voor de productie van mRNA of virusvectoren
mRNA en circulair mRNA (circRNA) zijn uitgebreid gebruikt in onderzoek naar de ontwikkeling van vaccins. Gelineariseerd plasmide-DNA dient als het vereiste transcriptiesjabloon voor IVT-mRNA, mogelijk gemaakt door T7-RNA-polymerase.
De virale vector onderscheidt zich als de meest efficiënte methode voor genoverdracht, waardoor de gerichte modificatie van specifieke celtypen of weefsels mogelijk wordt en manipulatie mogelijk wordt om therapeutische genen tot expressie te brengen. Bij de productie van virale vectoren speelt plasmide-DNA een cruciale rol.
Yaohai Bio-Pharma biedt one-stop-CDMO-oplossing voor plasmide-DNA
Referentie:
[1] Pagliari S, Dema B, Sanchez-Martinez A, Montalvo Zurbia-Flores G, Rollier CS. DNA-vaccins: geschiedenis, moleculaire mechanismen en toekomstperspectieven. J Mol Biol. 2023 december 1;435(23):168297. doi: 10.1016/j.jmb.2023.168297.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NEE
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
