Hirudine, afgeleid van Hirudo medicinalis, is een polypeptide dat bestaat uit 64-66 aminozuren met een molecuulgewicht van ~7 kDa. Hirudine is een krachtige natuurlijke trombineremmer, maar de ontwikkeling en toepassing ervan zijn beperkt door de schaarste aan natuurlijk hirudine.
Vooruitgang in de biotechnologie heeft het mogelijk gemaakt recombinant hirudine te produceren uit bacteriën en gisten. Het recombinante hirudine heeft een vergelijkbare chemische structuur en farmacologische activiteit als natuurlijk hirudine.
Sommige recombinante hirudinederivaten, zoals lepirudine en desirudine, zijn gebruikt als therapeutische middelen voor de behandeling van trombotische aandoeningen. Vanwege de grote vraag naar hirudine worden bovendien enkele nieuwere derivaten, zoals recombinant hirudine RGD, met broomfenylalanine gemodificeerd hirudine, neorudine en Annexine V-hirudine 3-ABD, ook in klinische onderzoeken bestudeerd.
Hirudine voor therapeutisch gebruik
Lepirudine
Lepirudine (Refludan) is een genetisch recombinant hirudine met 65 aminozuren. Lepirudine wordt tot expressie gebracht in gistcellen. Afgezien van de twee aminozuurresiduen [de vervanging van leucine (Leu) door isoleucine (Ile) aan het N-terminale uiteinde van het peptide, en de verwijdering van een sulfaatgroep op positie 63 van tyrosine (Tyr)], is lepirudine vergelijkbaar. op natuurlijke hirudine.
Lepirudine is ontwikkeld door Sanofi en goedgekeurd voor antistolling.
desirudine
Desyldine (Iprivasc) is een recombinante enkele polypeptideketen die bestaat uit 65 aminozuurresiduen en drie disulfidebindingen vormt. De afwezigheid van een sulfaatgroep bij Tyr-63 in Desyldin zorgt ervoor dat het verschilt van natuurlijk hirudine. De structuur van Desyldine lijkt op die van lepyldine, met als enige onderscheid de eerste twee aminozuren aan het amino-uiteinde. Lepyldine bestaat op deze plaats uit Lue1-Thr2, terwijl desyldine uit Val1-Val2 bestaat.
Desyldine wordt tot expressie gebracht in gist (Saccharomyces cerevisiae) met behulp van recombinant-DNA-technologie.
Recombinant RGD-hirudine
Recombinant RGD-hirudine is een fusie-eiwit van Arg-Gly-Asp-tripeptide (RGD) en hirudinevariant (2-Lys47). Het is een nieuw bifunctioneel hirudinemolecuul en kan in hoge concentraties tot expressie worden gebracht Pichia pastoris.
Boronofenylalanine-gemodificeerde hirudine
Een nieuw hirudinederivaat, met boronofenylalanine gemodificeerd hirudine, wordt geproduceerd door modificatie van positie 63 met behulp van de boronofenylalanine-boron-aminozuur-codonverlengingsmethode. Na een dergelijke modificatie is de antitrombineactiviteit van recombinant hirudine aanzienlijk toegenomen.
Neorudin
Als nieuw antistollingsfusie-eiwit werd Neorudin ontwikkeld als een prodrug, die een variant van hirudine 2-Lys47 (HV2) zou vrijgeven die zich richt op stollingsplaatsen.
Annexine V-hirudine 3-ABD (hAvHA)
Een ander fusie-eiwit, annexine V-hirudine 3-ABD (hAvHA), kan zich tijdens de circulatie binden met serumalbumine, waardoor de halfwaardetijd en de beoogde afgifte van hirudine worden verbeterd.
Yaohai Bio-Pharma biedt one-stop-CDMO-oplossing voor recombinant hirudine
Goedgekeurde recombinante hirudine
|
Generieke naam
|
Merknaam/alternatieve naam
|
Expressiesysteem
|
Indicaties
|
Fabrikant
|
Laatste fase
|
|
Desirudine, recombinant
|
CGP 39393, 63-desulfohirudine, Hirudo Medicinalis Isovorm HV1, Iprivask, r-Hirudine, Revasc
|
Gist (Saccharomyces cerevisiae)
|
Diepe veneuze trombose
|
Canyon Pharmaceutical AG
|
Goedkeuring van de miner
|
|
Lepirudine Recombinant
|
HBW 023, HEW 023, Hirudin variant-1, Refludan
|
Gist (Saccharomyces cerevisiae)
|
Heparine-geassocieerde trombocytopenie; trombo-embolische complicaties (TEC's)
|
Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
|
Goedkeuring, ingetrokken (EU)
|
|
Hirudine biosimilar
|
Trombex
|
Update in afwachting
|
Diepe veneuze trombose
|
Rijn-Minapharm
|
Goedkeuring van de miner
|
|
Recombinant Neorudine
|
EPR-hirudine
|
Gist
|
Diepe veneuze trombose
|
Beijing SH Biotechnologie
|
fase I
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NEE
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
