Hirudine, afkomstig van Hirudo medicinalis, is een polypeptide bestaande uit 64-66 aminozuren met een moleculaire massa van ~7 kDa. Hirudine is een krachtige natuurlijke thrombine-inhibitor, maar de ontwikkeling en toepassing ervan zijn beperkt door de schaarste van natuurlijke hirudine.
Vorderingen in de biotechnologie hebben het mogelijk gemaakt om recombinante hirudine te produceren uit bacteriën en gist. De recombinante hirudine heeft een soortgelijke chemische structuur en farmacologische activiteit als natuurlijke hirudine.
Sommige recombinante hirudine-derivaten, zoals lepirudine en desirudine, worden gebruikt als therapie voor de behandeling van trombotische aandoeningen. Daarnaast, vanwege de hoge vraag naar hirudine, worden ook nieuwe derivaten zoals recombinante hirudine RGD, bromfenylaanzuur-gemodificeerde hirudine, neorudine en Annexin V-hirudine 3-ABD bestudeerd in klinische trials.
Hirudine voor therapeutisch gebruik
Lepirudine
Lepirudin (Refludan) is een genetisch hergroepeerde hirudine met 65 aminozuren. Lepirudin wordt uitgedrukt in gistcellen. Behalve de twee aminozuurresten [de substitutie van leucine (Leu) door isoleucine (Ile) aan het N-terminale einde van het peptid, en de verwijdering van een sulfategroep op positie 63 van tyrosine (Tyr)], lijkt lepirudin op natuurlijke hirudine.
Lepirudin is ontwikkeld door Sanofi en goedgekeurd voor anticoagulatie.
Desirudine
Desyldine (Iprivasc) is een recombinante enkel polypeptideketen bestaande uit 65 aminozuurresten en vormt drie disulfidebindingen. Het ontbreken van een sulfategroep op Tyr-63 in Desyldine maakt het verschillend van natuurlijke hirudine. De structuur van Desyldine lijkt op die van Lepyldine, met als enige verschil de eerste twee aminozuren aan de aminoterminus. Lepyldine bestaat uit Lue1-Thr2 op deze plaats, terwijl Desyldine bestaat uit Val1-Val2.
Desyldine wordt uitgedrukt in gist ( Saccharomyces cerevisiae ) met behulp van recombinant DNA-technologie.
Recombinant RGD-hirudine
Recombinant RGD-hirudine is een fusieeiwit van de Arg-Gly-Asp driepolypeptide (RGD) en een variant van hirudine (2-Lys47). Het is een nieuw bifunctioneel hirudine molecuul, en kan op grote schaal worden uitgedrukt in Pichia Pastoris .
Boronophenylalanine-gemodificeerde Hirudine
Een nieuw derivaat van hirudine, boronophenylalanine-gemodificeerde hirudine, wordt geproduceerd door positie 63 site-modificatie met behulp van de boronophenylalanine boron-aminozuur codon extensiemethode. Na deze modificatie neemt de antithrombine activiteit van recombinant hirudine aanzienlijk toe.
Neorudin
Als een nieuwe anticoagulerende fusie-eiwit, Neorudin werd ontwikkeld als een prodrug, die een variant van hirudine 2-Lys47 (HV2) vrij zal laten op coagulatiesites gericht.
Annexine V-hirudine 3-ABD (hAvHA)
Een ander fusie-eiwit, annexine V-hirudine 3-ABD (hAvHA), kan zich binden aan serumalbumine tijdens de circulatie, wat de halveringstijd en doelgerichte levering van hirudine verbetert.
Yaohai Bio-Pharma biedt een volledige CDMO-oplossing voor Recombinant Hirudine
Goedgekeurd Recombinant Hirudine
|
Generieke Naam
|
Merkenaam / Alternatieve naam
|
Expressiesysteem
|
Indicaties
|
Fabrikant
|
Laatste fase
|
|
Desirudine, Recombinant
|
CGP 39393, 63-Desulfohirudine, Hirudo Medicinalis Isoform HV1, Iprivask, r-Hirudine, Revasc
|
Gist (Saccharomyces cerevisiae)
|
DIEPE VAATTHROMBOSE
|
Canyon Pharmaceuticals AG
|
Goedkeuring
|
|
Lepirudine Recombinant
|
HBW 023, HEW 023, Hirudine variant-1, Refludan
|
Gist (Saccharomyces cerevisiae)
|
Heparin-gerelateerde thrombocytopenie; tromboembolie complicaties (TECs)
|
Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
|
Goedkeuring, Gechopt (E.U.)
|
|
Hirudine biosimilaar
|
Thrombex
|
Wacht op update
|
DIEPE VAATTHROMBOSE
|
Rhein-Minapharm
|
Goedkeuring
|
|
Recombinant Neorudin
|
EPR-hirudine
|
Gist
|
DIEPE VAATTHROMBOSE
|
Beijing SH Bio-Tech
|
Fase I
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
