GLP-2

Pengandaian

GLP-2, Peptida 2 mirip Glukagon

Sebagai hormon dengan 33 asam amino, glukagon-like peptida 2 (GLP-2) adalah terminal karboksi yang dikodekan peptida ke urutan GLP-1 pada gen proglukagon. Karena GLP-2 pada awalnya dilaporkan dapat merangsang pertumbuhan usus, terdapat minat yang besar terhadap potensi penggunaan terapeutik untuk mengobati penyakit seperti sindrom usus pendek (SBS), di mana hilangnya sebagian besar usus akibat reseksi usus terjadi.

Analog GLP-2 untuk Penggunaan Terapi

Namun, waktu paruh GLP-2 asli yang pendek memerlukan infus yang konstan, sehingga membatasi penggunaannya sebagai agen terapeutik. Untuk mengatasi masalah ini, agen GLP-2 baru telah dikembangkan, salah satunya sudah tersedia secara komersial (teduglutide), dan yang lainnya (apraglutide dan glepaglutide) sedang dalam tahap akhir pengembangan klinis.

Gambar. Urutan analog GLP-2 dan GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).

teduglutide

Bahan aktif teduglutide adalah [gly2]-hGLP-2, agonis GLP-2R rekombinan berdasarkan hormon alami asam 33-amino. Teduglutide dikembangkan oleh Shire (sekarang diakuisisi oleh Takeda) dan disetujui untuk mengobati Sindrom Usus Pendek (SBS) dengan merek Gattex (AS, FDA) dan Revestive (Eropa, EMA). Peptida ini dirancang oleh mutasi asam amino tunggal di terminal-N (menggantikan glisin di posisi 2 dengan alanin), yang membuatnya kurang rentan terhadap degradasi oleh DPP-4 dan memperpanjang waktu paruh hingga sekitar 2 jam.

Glepaglutida

Glepaglutide (ZP1848), dengan urutan [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, adalah GLP-2 yang sangat ampuh selektif 39 peptida asam amino. Zealand Pharma mengembangkan gepaglutide dengan berbagai strategi desain peptida. Strategi ini mencakup i) enam residu lisin ditambahkan pada terminal-C untuk mengubah keadaan muatan yang mempengaruhi kelarutan dan sifat fisikokimia; ii) empat residu dengan alanin disubstitusi di wilayah yang menghubungkan tujuh situs pengikatan transmembran ke residu pengikatan domain struktural ekstraseluler; iii) Wilayah N-terminal diubah dan dioptimalkan dengan lima perubahan untuk meningkatkan sifat farmakokinetik dan potensi.

Apraglutida

Apraglutide (dengan nama kode FE 203799) pertama kali ditemukan oleh Ferring Pharmaceuticals. Asam amino peptida GLP-2 asli disubstitusi atau dimodifikasi pada posisi 2, 10, 11, 16, dan terminal C menghasilkan apraglutida dengan urutan ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1 -33)-NH2). Secara rinci, GLP-2 posisi 2 dan 10 disubstitusi dengan glisin dan norleusin; dan posisi 11 tersubstitusi secara hidrofobik dengan D-fenilalanin; posisi 16 dengan leusin dan akhirnya modifikasi tengahasi terminal-C.

Elsiglutida

Urutan analog peptida GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), adalah [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Hal ini terkait dengan senyawa GLP-2 lain yang sedang dikembangkan oleh Zeeland Pharma. Elsiglutide dikembangkan untuk pengobatan diare akibat kemoterapi.

Yaohai Bio-Pharma Menawarkan Solusi CDMO Terpadu untuk GLP-2

Saluran Pipa Analog GLP-2

Nama umum	Nama Merek/Nama Alternatif	Sistem Ekspresi	Indikasi	Pabrikan	Tahap terbaru
teduglutide	Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestif, レベスティブ	E. coli	Sindrom usus pendek (SBS), sindrom malabsorpsi	Shire, Takeda	Disetujui
Glepaglutida	ZP-1848, jangka panjang, 39AA	Pembaruan Tertunda	penyakit radang usus, sindrom usus pendek, penyakit ginjal	Farmasi Selandia Baru	Mengajukan untuk persetujuan, Tahap III
HM-15912	Protein kopling Fc, konjugasi kimia	Pembaruan Tertunda	Sindrom usus pendek (SBS)	Farmasi Hanmi	Fase II
SHP-681	Protein fusi Fc, Fusi Analog-Fc GLP-2, TAK-681, SHP 681	Pembaruan Tertunda	Sindrom usus pendek (SBS)	Shire, Takeda	Tahap I
Rekombinan Teduglutida	Ted, PJ009	Pembaruan Tertunda	Sindrom usus pendek (SBS)	Bioteknologi Chongqing Paijin	Tahap I
GX-G8	GLP-2 akting panjang, Genexine	Pembaruan Tertunda	Sindrom usus pendek (SBS)	Genexine, Inc.	Tahap I
Apraglutida	FE-203799, FE 203799	peptida sintetik	Sindrom usus pendek (SBS)	VectivBio, Asahi Kasei	Tahap III
Dapiglutida	ZP-7570	peptida sintetik	Obesitas, Sindrom Usus Pendek (SBS)	Farmasi Selandia A/S	Fase II
Elsiglutida	ZP-1846	peptida sintetik	diare	Farmasi Selandia A/S	Fase II
Peptida mirip glukagon 2	Pembaruan Tertunda	peptida sintetik	Sindrom usus pendek (SBS), kegagalan usus	Layanan Kesehatan Alberta	Fase II
GLP-2 kerja panjang	Pembaruan Tertunda	Pembaruan Tertunda	Sindrom usus pendek (SBS)	OPKO Biologis (sebelumnya Prolor Biotech),	Pra-klinis
GLP-2 lisan	Pembaruan Tertunda	Pembaruan Tertunda	Penyakit gastrointestinal	Transportasi Molekuler Terapan, Inc.	Pra-klinis
NM-003	GLP-2-XTEN, konjugasi kimia, agonis GLP-2 kerja panjang, NB-1002	E. coli	Sindrom usus pendek (SBS)	9 Meter Biopharma, Naia Ltd.	Pra-klinis
PE-0503	GLP-2-ELP	Pembaruan Tertunda	Sindrom usus pendek (SBS)	PhaseBio Farmasi	Pra-klinis
Glukagon Seperti Analog Peptida-2	Analog GLP2 lisan	Pembaruan Tertunda	Penyakit gastrointestinal	Bio Entera	Pra-klinis

Referensi:

[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. Perkembangan Terkini Peptida Terapi untuk Reseptor Peptida 1 dan 2 mirip Glukagon. J Med Kimia. 2020 13 Februari;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.

semua Kategori