Le sostanze farmaceutiche biologiche sono molecole complesse di grandi dimensioni, particolarmente sensibili ai fattori ambientali: temperatura, ossidazione, luce, contenuto ionico e taglio. È fondamentale condurre studi di stabilità sulla sostanza farmaceutica e sul prodotto farmaceutico nelle condizioni di conservazione previste, in condizioni accelerate e in condizioni di degradazione forzata. I dati sulla stabilità vengono solitamente utilizzati per supportare la durata di conservazione, la data di scadenza e le condizioni di conservazione.
Seguendo la guida ICH Q5C, Yaohai Bio-Pharma offre servizi di studio sulla stabilità per proteine, peptidi, plasmidi e mRNA, che comprendono studi di stabilità a lungo termine, studi di stabilità accelerata e studi di degradazione forzata. Inoltre, disponiamo di tutte le funzionalità necessarie per la conservazione dei campioni e l'analisi degli attributi critici di qualità (CQA) per raccogliere dati sulla stabilità.
Requisiti normativi per gli studi sulla stabilità
Secondo la linea guida ICH Q5C, “Dovrebbero essere sviluppati dati di stabilità di supporto adeguati per i prodotti biotecnologici/biologici, poiché molte condizioni esterne possono influenzare la potenza, la purezza e la qualità del prodotto. Si consiglia inoltre vivamente di condurre studi sulla sostanza farmaceutica e sul prodotto farmaceutico in condizioni accelerate e di stress.
Studi di stabilità in tempo reale (a lungo termine).
Nei test di stabilità in tempo reale (a lungo termine), la sostanza farmaceutica o il prodotto farmaceutico viene conservato nelle condizioni di conservazione previste e monitorato finché le caratteristiche biologiche non cambiano oltre i limiti accettabili. Come risultato di studi sulla stabilità a lungo termine, è possibile stabilire la durata di conservazione, la data di scadenza, le condizioni di conservazione e gli intervalli di campionamento/analisi.
Tabella 1. La frequenza dei test negli studi sulla stabilità a lungo termine dei prodotti biologici pre-approvazione
| Data di scadenza |
Intervalli di prova |
Punti temporali |
| 1 anno o meno |
Mensile per i primi 3 mesi;
Successivamente ogni 3 mesi
|
A 0, 1, 2, 3, 6, 9 e 12 mesi |
| Più di 1 anno |
Ogni 3 mesi per il primo anno;
Ogni 6 mesi per il secondo anno;
Successivamente ogni anno
|
A 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 mesi e successivamente ogni anno |
Studi accelerati sulla stabilità
La temperatura di conservazione consigliata dei biofarmaci iniettabili è solitamente compresa tra 2 e 8 ℃. Gli studi di stabilità accelerata vengono condotti con una durata più breve in condizioni accelerate, come l'alta temperatura. I dati sulla stabilità sono riconosciuti come informazioni di supporto per la stabilità del prodotto e ampiamente utilizzati nella determinazione della durata di conservazione e della data di scadenza, nonché nello sviluppo della formulazione.
Tabella 2. Esempi di studi di stabilità accelerata
| Studi di stabilità |
Condizioni accelerate |
Punti di campionamento |
| Studi accelerati sulla stabilità |
temperatura elevata
umidità relativa
|
A 0, 1, 2, 3, 6 mesi |
Studi sul degrado forzato
Lo scopo degli studi sul degrado forzato è quello di raccogliere informazioni sulla stabilità in condizioni di stress, come alte temperature, umidità, luce, ossidazione, gelo-disgelo o stress meccanico (scuotimento, taglio). Gli studi sulla degradazione forzata della sostanza farmaceutica o del prodotto farmaceutico in condizioni estreme possono aiutare a riconoscere i fattori/parametri chiave che portano alla degradazione dei prodotti biologici. Questi dati sono utili per la valutazione della robustezza della formulazione e del processo di produzione.
Tabella 3. Esempi di studi sul degrado forzato
| Stress |
Condizioni di stress |
Durata |
| Temperatura |
Alta temperatura (ad esempio, 25℃, 30℃, 37℃, 40℃) |
Giorni-mesi |
| Umidità |
Umidità relativa (0~100%) |
Giorni-mesi |
| Light |
Un minimo di 1.2 milioni lx h e 200 W h/m2 |
Diversi giorni |
| Congelare-scongelare |
congelamento-scongelamento (da -20℃, -80℃ a 15℃) |
1~5 cicli |
| Agitare, mescolare |
50 ~ 500 rpm |
Ore-giorni |
Metodi analitici a supporto degli studi sulla stabilità
| Attributi critici di qualità (CQA) |
Metodi analitici |
| Contenuto proteico totale |
UV, BCA, Bradford, Lowry |
| Particelle visibili |
Ispezione visuale |
| Aggregazione, frammenti |
Diffusione dinamica della luce Cromatografia ad esclusione dimensionale (SEC) HPLC/UPLC, Elettroforesi capillare CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), SDS-PAGE non riducente |
| Mappatura e sequenziamento dei peptidi |
LC-MS / MS |
| Legami disolfuro |
LC-MS / MS |
| PTM (ossidazione, isomerizzazione, deammidazione, glicosilazione) |
LC-MS / MS |
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
