Ως ορμόνη με 33 αμινοξέα, το GLP-2 είναι ένα καρβοξυτελικό άκρο που κωδικοποιείται από πεπτίδια στην αλληλουχία του GLP-1 στο πρόδρομο γονίδιο. Εφόσον το GLP-2 αναφέρθηκε αρχικά ότι διεγείρει την εντερική ανάπτυξη, υπήρξε τεράστιο ενδιαφέρον για τις πιθανές θεραπευτικές χρήσεις για τη θεραπεία ασθενειών όπως το σύνδρομο βραχέος εντέρου (SBS), στο οποίο συμβαίνει η απώλεια μεγάλου τμήματος του εντέρου λόγω εντερικής εκτομής.
Ανάλογα GLP-2 για θεραπευτική χρήση
Ωστόσο, η σύντομη ημιζωή του φυσικού GLP-2 απαιτεί συνεχή έγχυση, περιορίζοντας έτσι τη χρήση τους ως θεραπευτικούς παράγοντες. Για την αντιμετώπιση αυτού του προβλήματος, έχουν αναπτυχθεί νέοι παράγοντες GLP-2, ένας από τους οποίους είναι ήδη διαθέσιμος στο εμπόριο (τεδουγλουτίδη) και άλλοι (απραγλουτίδη και γλεπαγλουτίδη) βρίσκονται στο τελευταίο στάδιο κλινικής ανάπτυξης.
Εικ. Αλληλουχία αναλόγων GLP-2 και GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Τεδουγκλουτίδη
Το δραστικό συστατικό της τεδουγλουτίδης είναι το [gly2]-hGLP-2, ένας ανασυνδυασμένος αγωνιστής GLP-2R που βασίζεται στη φυσική ορμόνη των 33 αμινοξέων. Το Teduglutide αναπτύχθηκε από τη Shire (τώρα αποκτήθηκε από την Takeda) και εγκρίθηκε για τη θεραπεία του συνδρόμου βραχέος εντέρου (SBS) με τις επωνυμίες Gattex (ΗΠΑ, FDA) και Revestive (Ευρώπη, EMA). Το πεπτίδιο σχεδιάζεται με μία μόνο μετάλλαξη αμινοξέος στο Ν-άκρο (αντικαθιστώντας τη γλυκίνη στη θέση 2 με αλανίνη), η οποία το καθιστά λιγότερο ευαίσθητο στην αποικοδόμηση από το DPP-4 και επεκτείνει τον χρόνο ημιζωής σε περίπου 2 ώρες.
Γλεπαγλουτίδη
Η γλεπαγλουτίδη (ZP1848), με την αλληλουχία [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, είναι ένα πολύ ισχυρό GLP-2 εκλεκτικό πεπτίδιο 39 αμινοξέων. Η Zealand Pharma ανέπτυξε τη γεπαγλουτίδη με διάφορες στρατηγικές σχεδιασμού πεπτιδίων. Αυτές οι στρατηγικές περιλαμβάνουν i) έξι υπολείμματα λυσίνης προστίθενται στο καρβοξυτελικό άκρο για να αλλάξουν την κατάσταση φορτίου που επηρεάζουν τη διαλυτότητα και τις φυσικοχημικές ιδιότητες. ii) τέσσερα υπολείμματα με αλανίνη υποκαθίστανται στην περιοχή που συνδέει τις επτά θέσεις δέσμευσης διαμεμβράνης με τα υπολείμματα δέσμευσης εξωκυτταρικής δομικής περιοχής. iii) Η Ν-τερματική περιοχή μεταβάλλεται και βελτιστοποιείται με πέντε αλλαγές για τη βελτίωση των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων και της ισχύος.
Απραγλουτίδη
Η απραγλουτίδη (με την κωδική ονομασία FE 203799) βρέθηκε αρχικά από την Ferring Pharmaceuticals. Το αμινοξύ του φυσικού πεπτιδίου GLP-2 υποκαθίσταται ή τροποποιείται στη θέση 2, 10, 11, 16 και C τερματικό για την παραγωγή απραγλουτίδης με την αλληλουχία ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1 -33)-NH2). Αναλυτικά, οι θέσεις 2 και 2 του GLP-10 αντικαθίστανται με γλυκίνη και νορλευκίνη. και η θέση 11 είναι υδροφοβικά υποκατεστημένη με D-φαινυλαλανίνη. θέση 16 με λευκίνη και τελικά τροποποίηση C-τερματικής αμίδωσης.
Ελσιγλουτίδη
Η αλληλουχία ενός αναλόγου πεπτιδίου GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), είναι [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28]hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Συνδέεται με μια άλλη ένωση GLP-2 που αναπτύσσεται από τη Zeeland Pharma. Το Elsiglutide έχει αναπτυχθεί για τη θεραπεία της διάρροιας που προκαλείται από χημειοθεραπεία.
Η Yaohai Bio-Pharma προσφέρει μία λύση CDMO για το GLP-2
GLP-2 Analogs Pipelines
|
Γενικό όνομα
|
Επωνυμία/Εναλλακτικό όνομα
|
Σύστημα έκφρασης
|
Ενδείξεις
|
Κατασκευαστής
|
Τελευταίο στάδιο
|
|
Τεδουγκλουτίδη
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
Ε. coli
|
Σύνδρομο βραχέος εντέρου (SBS), σύνδρομο δυσαπορρόφησης
|
Shire, Takeda
|
Εγκεκριμένη
|
|
Γλεπαγλουτίδη
|
ZP-1848, μακράς δράσης, 39ΑΑ
|
Ενημέρωση σε εκκρεμότητα
|
φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, σύνδρομο βραχέος εντέρου, νεφρική νόσο
|
Zealand Pharma
|
Υποβολή για έγκριση, Φάση III
|
|
HM-15912
|
Πρωτεΐνη σύζευξης Fc, χημική σύζευξη
|
Ενημέρωση σε εκκρεμότητα
|
Σύνδρομο βραχέος εντέρου (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Φάση II
|
|
SHP-681
|
Fc fusion protein, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
|
Ενημέρωση σε εκκρεμότητα
|
Σύνδρομο βραχέος εντέρου (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Φάση Ι
|
|
Ανασυνδυασμένο Teduglutide
|
Ted, PJ009
|
Ενημέρωση σε εκκρεμότητα
|
Σύνδρομο βραχέος εντέρου (SBS)
|
Βιοτεχνολογία Chongqing Paijin
|
Φάση Ι
|
|
GX-G8
|
GLP-2 μακράς δράσης, Genexine
|
Ενημέρωση σε εκκρεμότητα
|
Σύνδρομο βραχέος εντέρου (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Φάση Ι
|
|
Απραγλουτίδη
|
FE-203799, FE 203799
|
συνθετικά πεπτίδια
|
Σύνδρομο βραχέος εντέρου (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Φάση ΙΙΙ
|
|
Δαπιγλουτίδη
|
ΖΠ-7570
|
συνθετικά πεπτίδια
|
Παχύσαρκο, σύνδρομο βραχέος εντέρου (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Φάση II
|
|
Ελσιγλουτίδη
|
ΖΠ-1846
|
συνθετικά πεπτίδια
|
διάρροια
|
Zealand Pharma A/S
|
Φάση II
|
|
GLP-2
|
Ενημέρωση σε εκκρεμότητα
|
συνθετικά πεπτίδια
|
Σύνδρομο βραχέος εντέρου (SBS), Εντερική ανεπάρκεια
|
Υπηρεσίες Υγείας Αλμπέρτα
|
Φάση II
|
|
GLP-2 μακράς δράσης
|
Ενημέρωση σε εκκρεμότητα
|
Ενημέρωση σε εκκρεμότητα
|
Σύνδρομο βραχέος εντέρου (SBS)
|
OPKO Biologics (πρώην Prolor Biotech),
|
Προ-κλινική
|
|
Από του στόματος GLP-2
|
Ενημέρωση σε εκκρεμότητα
|
Ενημέρωση σε εκκρεμότητα
|
Γαστρεντερικές παθήσεις
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Προ-κλινική
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, χημική σύζευξη, μακράς δράσης αγωνιστής GLP-2, NB-1002
|
Ε. coli
|
Σύνδρομο βραχέος εντέρου (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Προ-κλινική
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Ενημέρωση σε εκκρεμότητα
|
Σύνδρομο βραχέος εντέρου (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Προ-κλινική
|
|
GLP-2 Ανάλογα
|
Από του στόματος ανάλογα GLP2
|
Ενημέρωση σε εκκρεμότητα
|
Γαστρεντερικές παθήσεις
|
Entera Bio
|
Προ-κλινική
|
Παραπομπή:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 Φεβ 13, 63(3): 905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
ΟΧΙ
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
