Ως ormόνου με 33 αμινοξέα, το GLP-2 είναι ένα πεπτίδιο που κωδικοποιείται στο καρβοξυτερμικό τμήμα της ακολουθίας του GLP-1 στο προγονικό γονίδιο. Επειδή το GLP-2 αναφέρθηκε αρχικά ως παράγων της εντερικής ανάπτυξης, υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον για τις θεραπευτικές εφαρμογές του στην θεραπεία νοσημάτων όπως το σύνδρομο του μικρού εντέρου (SBS), στο οποίο συμβαίνει η απώλεια μεγάλης τμήματος του εντέρου λόγω εντερικής εκτομής.
Αναλόγα GLP-2 για θεραπευτική χρήση
Ωστόσο, η μικρή διάρκεια ζωής του φυσιολογικού GLP-2 απαιτεί συνεχή ραντεβά, περιορίζοντας έτσι τη χρήση του ως θεραπευτικών ουσιών. Για να αντιμετωπιστεί αυτό το πρόβλημα, έχουν αναπτυχθεί νέα GLP-2 ουσιακά, μια από τα οποία είναι ήδη εμπορικά διαθέσιμο (teduglutide), ενώ άλλα (apraglutide και glepaglutide) βρίσκονται στην τελική φάση κλινικής ανάπτυξης.
Σειρά του GLP-2 και αναλόγων GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Teduglutide
Το φαρμακευτικό συστατικό του Teduglutide είναι [gly2]-hGLP-2, ένας αναδρομικός GLP-2R αγωνιστής με βάση το φυσιολογικό ωρμόνιο από 33 αμινοξέα. Το Teduglutide αναπτύχθηκε από την Shire (που αποκτήθηκε αργότερα από την Takeda) και εγκρίθηκε για τη θεραπεία του Συνδρόμου Κορτινού Εντέρου (SBS) με τα εμπορικά ονόματα Gattex (ΗΠΑ, FDA) και Revestive (Ευρώπη, EMA). Το πεπτίδιο σχεδιάστηκε με μια μοναδική μεταβολή αμινοξέου στο Ν-τέρμινο (αντικαθιστώντας το γλυκίνη στη θέση 2 με αλανίνη), που το καθιστά λιγότερο ευάλωτο στην κατάρρευση από το DPP-4 και επεκτείνει τη ζωή του μισού σε περίπου 2 ώρες.
Glepaglutide
Το Glepaglutide (ZP1848), με την ακολουθία [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, είναι ένα πολύ ισχυρό πεπτίδιο GLP-2 επιλεκτικό με 39 αμινοξέα. Το Zealand Pharma ανέπτυξε το gepaglutide με διάφορες στρατηγικές σχεδιασμού πεπτιδίων. Αυτές οι στρατηγικές περιλαμβάνουν i) η προσθήκη έξι καταλληλιών στο C-τέρμα για να αλλάξει η ηλεκτρική φορτίωση που επηρεάζει τη λυσιμότητα και τις φυσικοχημικές ιδιότητες, ii) η αντικατάσταση τεσσάρων καταμερισμένων με αλανίνη στην περιοχή που συνδέει τα επτά υποδειγματικά σημεία δεσμεύσεως με τα δεσμευτικά καταμερισμένα της εξωτερικής δομικής περιοχής, iii) η αλλαγή και βελτίωση της N-αρχικής περιοχής με πέντε αλλαγές για να βελτιωθούν οι φαρμακοποινητικές και ισχυρότητας ιδιότητες.
Apraglutide
Το Apraglutide (με τον κωδικό όνομα FE 203799) βρέθηκε αρχικά από την Ferring Pharmaceuticals. Η αμινοξέα του φυσιολογικού πεπτίδιου GLP-2 αντικαθιστάται ή τροποποιείται στις θέσεις 2, 10, 11, 16 και C-τερματική για να παράγει το apraglutide με την ακολουθία ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). Σε λεπτομέρειες, οι θέσεις GLP-2 2 και 10 αντικαθιστούνται με γλυκόση και νορλευκίνη, και η θέση 11 υδροφοβικά αντικαθιστάται με D-φαινυλαλανίνη, η θέση 16 με λευκίνη και τελικά η τροποποίηση του C-τερματικού άμιστρου.
Elsiglutide
Η ακολουθία ενός ανάλογου πεπτιδίου GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), είναι [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Είναι συνδεδεμένη με ένα άλλο προϊόν GLP-2 που αναπτύσσεται από την Zeeland Pharma. Το Elsiglutide αναπτύσσεται για τη θεραπεία διαρροίας που προκαλείται από χημειοθεραπεία.
Yaohai Bio-Pharma Προσφέρει Ολοκληρωμένη Λύση CDMO για GLP-2
Διαδικασίες Ανάλογων GLP-2
|
Γενικό όνομα
|
Εμπορικό Όνομα/Εναλλακτικό Όνομα
|
Σύστημα Έκφρασης
|
Σημάδια
|
Κατασκευαστής
|
Τελευταία Φάση
|
|
Teduglutide
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Σύνδρομο κορταρέντο αγγείου (SBS), σύνδρομο μαλαπόθεσης
|
Shire, Takeda
|
Εγκρίθηκε
|
|
Glepaglutide
|
ZP-1848, μακράς δράσης, 39AA
|
Αναμονή ενημέρωσης
|
νοσήματα εντερικής φλεγμονής, σύνδρομος βραχέας εντέρου, νεφρική ασθένεια
|
Zealand Pharma
|
Υποβολή για έγκριση, Φάση III
|
|
HM-15912
|
Πρωτεΐνη συνδεδεμένη με Fc, χημεία κατάρτιση
|
Αναμονή ενημέρωσης
|
Σύνδρομος Βραχέας Εντέρου (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Φάση II
|
|
SHP-681
|
Πρωτεΐνη σύνδεσης Fc, Analog GLP-2-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
|
Αναμονή ενημέρωσης
|
Σύνδρομος Βραχέας Εντέρου (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Φάση Α
|
|
Teduglutide Αναδρομικό
|
Ted, PJ009
|
Αναμονή ενημέρωσης
|
Σύνδρομος Βραχέας Εντέρου (SBS)
|
Chongqing Paijin Biotechnology
|
Φάση Α
|
|
GX-G8
|
Μεγάλης διάρκειας GLP-2, Genexine
|
Αναμονή ενημέρωσης
|
Σύνδρομος Βραχέας Εντέρου (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Φάση Α
|
|
Apraglutide
|
FE-203799, FE 203799
|
συνθετικά πεπτίδια
|
Σύνδρομος Βραχέας Εντέρου (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Φάση III
|
|
Dapiglutide
|
ZP-7570
|
συνθετικά πεπτίδια
|
Επιβάρυνση, Σύνδρομο βραχέως εντέρου (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Φάση II
|
|
Elsiglutide
|
ZP-1846
|
συνθετικά πεπτίδια
|
διαρροία
|
Zealand Pharma A/S
|
Φάση II
|
|
GLP-2
|
Αναμονή ενημέρωσης
|
συνθετικά πεπτίδια
|
Σύνδρομο βραχέως εντέρου (SBS), Ανεπάρκεια τρωγαλίων
|
Alberta Health Services
|
Φάση II
|
|
Μακροχρόνιος GLP-2
|
Αναμονή ενημέρωσης
|
Αναμονή ενημέρωσης
|
Σύνδρομος Βραχέας Εντέρου (SBS)
|
OPKO Biologics (πρώην Prolor Biotech),
|
Προ-κλινικό
|
|
Στομαχικό GLP-2
|
Αναμονή ενημέρωσης
|
Αναμονή ενημέρωσης
|
Νοσήματα του γαστροεντερικού συστήματος
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Προ-κλινικό
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, χημική συζευγμένη, μακροχρόνιος ανταγωνιστής GLP-2, NB-1002
|
E. coli
|
Σύνδρομος Βραχέας Εντέρου (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Προ-κλινικό
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Αναμονή ενημέρωσης
|
Σύνδρομος Βραχέας Εντέρου (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Προ-κλινικό
|
|
Ανάλογα GLP-2
|
Στομαχικά ανάλογα GLP2
|
Αναμονή ενημέρωσης
|
Νοσήματα του γαστροεντερικού συστήματος
|
Entera Bio
|
Προ-κλινικό
|
Αναφορά:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 Φεβρουάριος 13;63(3):905-927. doi: 10.1021\/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
