Οι βιολογικές ουσίες φαρμάκων είναι πολύπλοκα μεγάλα μόρια, ειδικά ευαίσθητα στους περιβαλλοντικούς παράγοντες: θερμοκρασία, οξείδωση, φως, ιονική περιεχόμενο και κοπή. Είναι κρίσιμο να διεξάγονται μελέτες σταθερότητας για την ουσία φαρμάκου και το φάρμακο προϊόν υπό τις προβλεπόμενες συνθήκες αποθήκευσης, επιταχυμένες συνθήκες και συνθήκες επιβιασμένης διάβρωσης. Τα δεδομένα σταθερότητας χρησιμοποιούνται συνήθως για να υποστηρίξουν την ζωή στο ράφι, την ημερομηνία λήξης και τις συνθήκες αποθήκευσης.
Ακολουθώντας την κατεύθυνση ICH Q5C, το Yaohai Bio-Pharma προσφέρει υπηρεσίες μελετών σταθερότητας για πρωτεΐνες, πεπτίδια, πλάσματα και mRNA, περιλαμβανομένων μελετών μακροχρόνιας σταθερότητας, επιταχυμένων μελετών σταθερότητας και μελετών επιβιασμένης διάβρωσης. Επιπλέον, διαθέτουμε όλες τις απαραίτητες δυνατότητες για την αποθήκευση δειγμάτων και την ανάλυση Κρίσιμων Ποιοτικών Χαρακτηριστικών (CQA) για να συλλέξουμε δεδομένα σταθερότητας.
Νομικές Απαιτήσεις για τις Μελέτες Σταθερότητας
Σύμφωνα με την κατεύθυνση ICH Q5C, «Θα πρέπει να αναπτυχθούν οικοδεδομένα σταθερότητας για βιοτεχνολογικά/βιολογικά προϊόντα, καθώς πολλές εξωτερικές συνθήκες μπορούν να επηρεάσουν τη δύναμη, την καθαρότητα και την ποιότητα του προϊόντος. Προτείνεται επίσης ισχυρά να διεξαχθούν μελέτες στην ουσία του φαρμάκου και το προϊόν φαρμάκου υπό επιταχυμένες και στρεσσογονες συνθήκες.»
Μελέτες Σταθερότητας Πραγματικού (μακροχρόνιες) Χρονικού Διαστήματος
Στις μελέτες σταθερότητας πραγματικού (μακροχρόνιες) χρονικού διαστήματος, η ουσία του φαρμάκου ή το φαρμακευτικό προϊόν αποθηκεύεται υπό τις προβλεπόμενες συνθήκες αποθήκευσης και επιμονεύεται μέχρι να αλλάξουν οι βιολογικές χαρακτηριστικές πέραν των αποδεκτών ορίων. Ως αποτέλεσμα των μακροχρόνιων μελετών σταθερότητας, μπορεί να καθοριστεί η ζωή στην θάλαμα, η ημερομηνία λήξης, οι συνθήκες αποθήκευσης και τα διαστήματα δειγματοληψίας/ελέγχου.
Πίνακας 1. Η συχνότητα ελέγχου στις μακροχρόνιες μελέτες σταθερότητας πριν την έγκριση βιολογικών προϊόντων
| Διάρκεια διατήρησης |
Διαστήματα ελέγχου |
Χρονικά σημεία |
| ένα χρόνο ή λιγότερο |
Κάθε μήνα για τους πρώτους 3 μήνες;
Κάθε 3 μήνες μετά
|
Στους 0, 1, 2, 3, 6, 9 και 12 μήνες |
| Πάνω από 1 χρόνο |
Κάθε 3 μήνες για το πρώτο έτος;
Κάθε 6 μήνες για το δεύτερο έτος;
Ετησίως μετά από αυτό
|
Στους 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 μήνες και ετησίως μετά από αυτό |
Αξιολογήσεις Αποτελεσματικής Σταθερότητας
Η συνιστώμενη θερμοκρασία αποθήκευσης των βιοφαρμακευτικών προϊόντων για ενέργεια είναι γενικά μεταξύ 2 και 8℃. Οι αξιολογήσεις αποτελεσματικής σταθερότητας διεξάγονται με μικρότερη διάρκεια υπό επιταχυμένες συνθήκες, όπως υψηλή θερμοκρασία. Τα δεδομένα σταθερότητας αναγνωρίζονται ως υποστηρικτικές πληροφορίες για τη σταθερότητα του προϊόντος και χρησιμοποιούνται ευρέως στην ορισμό της περιόδου ζωής και της ημερομηνίας λήξης, καθώς και στην ανάπτυξη της συνταγής.
Πίνακας 2. Παραδείγματα Αποτελεσματικής Σταθερότητας
| Σπουδές Σταθερότητας |
Επιταχυμένες συνθήκες |
Σημεία δειγματοληψίας |
| Αξιολογήσεις Αποτελεσματικής Σταθερότητας |
υψηλός θερμοκρασίας
σχετική Υγρασία
|
Στις 0, 1, 2, 3, 6 μήνες |
Μελέτες Επιβιασμένης Διάβρωσης
Ο στόχος των μελετών επιβιασμένης διάβρωσης είναι να συγκεντρύνει πληροφορίες για τη σταθερότητα υπό συνθήκες καταπονισμού, όπως υψηλές θερμοκρασίες, υγρασία, φως, οξείδωση, ψύξη-τήξη ή μηχανικός καταπονισμός (σαλεύση, κοπή). Οι μελέτες επιβιασμένης διάβρωσης της ουσίας ή του προϊόντος υπό ακραίες συνθήκες μπορούν να βοηθήσουν να αναγνωριστούν κλειδιά παράγοντες/παράμετροι που οδηγούν στη διάβρωση των βιολογικών. Αυτά τα δεδομένα είναι χρήσιμα για την αξιολόγηση της αντοχής της συνταγής και της διαδικασίας παραγωγής.
Πίνακας 3. Παραδείγματα Μελετών Επιβιασμένης Διάβρωσης
| Στρες |
Συνθήκες καταπονισμού |
Διάρκεια χρόνου |
| Θερμοκρασία |
Υψηλή θερμοκρασία (π.χ., 25℃, 30℃, 37℃, 40℃) |
Ημέρες-μήνες |
| Υγρασία |
Σχετική υγρασία (0~100%) |
Ημέρες-μήνες |
| Φως |
Ένας ελάχιστος όρος 1.2 εκατομμυρίων lx h και 200 W h/μ2 |
Αρκετές ημέρες |
| Παγώμενο-ταλασσόμενο |
παγώμενο–ταλασσόμενο (από -20℃, -80℃ μέχρι 15℃) |
1~5 κύκλοι |
| Σεισμός, ανακατέμα |
50~500 γ.π.μ. |
Ώρες-ἡμέρες |
Μεθόδους Ανάλυσης που υποστηρίζουν Μελέτες Σταθερότητας
| Κρίσιμα Ποιοτικά Χαρακτηριστικά (CQAs) |
Αναλυτικές Μεθόδοι |
| Συνολική περιεχόμενο πρωτεΐνων |
UV, BCA, Bradford, Lowry |
| Ορατά σωματίδια |
Οπτική επιθεώρηση |
| Υπερσυσπεράσεις, κομμάτια |
Δυναμική διασκόρπιση φωτός Χρωματογράφηση με αποκλειστική μέγεθους (SEC) HPLC/UPLC, Καπιλλάρια ηλεκτροφόρηση CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), Non-reducing SDS-PAGE |
| Χαρτογράφηση και ακολουθία πεπτίδων |
LC-MS/MS |
| Δισυλφιδικά Δεσμά |
LC-MS/MS |
| ΨΕ (οξύωση, ισομερισμός, απεικονισμός, γλυκοσυλοποίηση) |
LC-MS/MS |
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
