Οι βιολογικές φαρμακευτικές ουσίες είναι πολύπλοκα μεγάλα μόρια, ιδιαίτερα ευαίσθητα σε περιβαλλοντικούς παράγοντες: θερμοκρασία, οξείδωση, φως, ιοντική περιεκτικότητα και διάτμηση. Είναι κρίσιμο να διεξαχθούν μελέτες σταθερότητας για τη φαρμακευτική ουσία και το φαρμακευτικό προϊόν υπό προβλεπόμενες συνθήκες αποθήκευσης, επιταχυνόμενες συνθήκες και συνθήκες αναγκαστικής αποδόμησης. Τα δεδομένα σταθερότητας χρησιμοποιούνται συνήθως για την υποστήριξη της διάρκειας ζωής, της ημερομηνίας λήξης και των συνθηκών αποθήκευσης.
Ακολουθώντας την καθοδήγηση του ICH Q5C, η Yaohai Bio-Pharma προσφέρει υπηρεσίες μελέτης σταθερότητας για πρωτεΐνες, πεπτίδια, πλασμίδια και mRNA, που περιλαμβάνουν μακροχρόνιες μελέτες σταθερότητας, μελέτες επιταχυνόμενης σταθερότητας και μελέτες αναγκαστικής αποδόμησης. Επιπλέον, έχουμε όλες τις απαραίτητες δυνατότητες για αποθήκευση δειγμάτων και ανάλυση κρίσιμων χαρακτηριστικών ποιότητας (CQA) για τη συλλογή δεδομένων σταθερότητας.
Κανονιστικές Απαιτήσεις για Μελέτες Σταθερότητας
Σύμφωνα με την οδηγία ICH Q5C, «Τα κατάλληλα υποστηρικτικά δεδομένα σταθερότητας θα πρέπει να αναπτυχθούν για το βιοτεχνολογικό/βιολογικό προϊόν, καθώς πολλές εξωτερικές συνθήκες μπορούν να επηρεάσουν τη δραστικότητα, την καθαρότητα και την ποιότητα του προϊόντος. Προτείνεται επίσης σθεναρά η διεξαγωγή μελετών για τη φαρμακευτική ουσία και το φαρμακευτικό προϊόν υπό συνθήκες επιτάχυνσης και στρες.
Μελέτες σταθερότητας σε πραγματικό χρόνο (μακροπρόθεσμες).
Σε δοκιμές σταθερότητας σε πραγματικό χρόνο (μακροπρόθεσμα), η φαρμακευτική ουσία ή το φαρμακευτικό προϊόν αποθηκεύεται υπό τις προβλεπόμενες συνθήκες αποθήκευσης και παρακολουθείται έως ότου τα βιολογικά χαρακτηριστικά αλλάξουν πέρα από τα αποδεκτά όρια. Ως αποτέλεσμα μακροχρόνιων μελετών σταθερότητας, μπορούν να καθοριστούν η διάρκεια ζωής, η ημερομηνία λήξης, οι συνθήκες αποθήκευσης και τα διαστήματα δειγματοληψίας/δοκιμών.
Πίνακας 1. Η συχνότητα δοκιμών σε μακροπρόθεσμες μελέτες σταθερότητας βιολογικών προϊόντων προέγκρισης
| Διάρκεια ζωής |
Διαστήματα δοκιμών |
Χρονικά σημεία |
| 1 έτος ή λιγότερο |
Μηνιαία για τους πρώτους 3 μήνες?
Κάθε 3 μήνες μετά
|
Στους 0, 1, 2, 3, 6, 9 και 12 μήνες |
| Περισσότερο από 1 έτος |
Κάθε 3 μήνες για το πρώτο έτος.
Κάθε 6 μήνες για το δεύτερο έτος.
Ετησίως στη συνέχεια
|
Στους 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 μήνες και ετησίως στη συνέχεια |
Επιταχυνόμενες Μελέτες Σταθερότητας
Η συνιστώμενη θερμοκρασία αποθήκευσης των ενέσιμων βιοφαρμακευτικών είναι συνήθως μεταξύ 2 και 8℃. Οι μελέτες επιταχυνόμενης σταθερότητας διεξάγονται με μικρότερη διάρκεια σε επιταχυνόμενες συνθήκες, όπως υψηλή θερμοκρασία. Τα δεδομένα σταθερότητας αναγνωρίζονται ως υποστηρικτικές πληροφορίες για τη σταθερότητα του προϊόντος και χρησιμοποιούνται ευρέως στον προσδιορισμό της διάρκειας ζωής και της ημερομηνίας λήξης, καθώς και στην ανάπτυξη του σκευάσματος.
Πίνακας 2. Παραδείγματα Μελετών Επιταχυνόμενης Σταθερότητας
| Μελέτες Σταθερότητας |
Επιταχυνόμενες συνθήκες |
Σημεία δειγματοληψίας |
| Επιταχυνόμενες Μελέτες Σταθερότητας |
αυξημένη θερμοκρασία
σχετική υγρασία
|
Στους 0, 1, 2, 3, 6 μήνες |
Μελέτες Αναγκαστικής Υποβάθμισης
Ο στόχος των μελετών εξαναγκασμένης αποδόμησης είναι η συλλογή πληροφοριών σταθερότητας υπό συνθήκες καταπόνησης, όπως υψηλές θερμοκρασίες, υγρασία, φως, οξείδωση, ψύξη-απόψυξη ή μηχανική καταπόνηση (κούνημα, διάτμηση). Οι μελέτες αναγκαστικής αποδόμησης της φαρμακευτικής ουσίας ή του φαρμακευτικού προϊόντος υπό ακραίες συνθήκες μπορούν να βοηθήσουν στην αναγνώριση βασικών παραγόντων/παραμέτρων που οδηγούν στην αποδόμηση των βιολογικών ουσιών. Αυτά τα δεδομένα είναι χρήσιμα για την αξιολόγηση της ευρωστίας για τη διαδικασία σύνθεσης και κατασκευής.
Πίνακας 3. Παραδείγματα Μελετών Αναγκαστικής Υποβάθμισης
| στρες |
Συνθήκες στρες |
Χρόνος διαρκείας |
| Θερμοκρασία |
Υψηλή θερμοκρασία (π.χ. 25℃, 30℃, 37℃, 40℃) |
Ημέρες-μήνες |
| Υγρασία |
Σχετική υγρασία (0~100%) |
Ημέρες-μήνες |
| φως |
Τουλάχιστον 1.2 εκατομμύρια lx h και 200 W h/m2 |
Μερικές μέρες |
| Κατάψυξη-απόψυξη |
πάγωμα-απόψυξη (από -20℃, -80℃ έως 15℃) |
1~5 κύκλοι |
| Τίναγμα, ανακάτεμα |
50 ~ 500 σ.α.λ. |
Ώρες-ημέρες |
Αναλυτικές Μέθοδοι Υποστήριξης Μελετών Σταθερότητας
| Κρίσιμα ποιοτικά χαρακτηριστικά (CQAs) |
Αναλυτικές μέθοδοι |
| Ολική περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη |
UV, BCA, Bradford, Lowry |
| Ορατά σωματίδια |
Οπτική επιθεώρηση |
| Συσσωμάτωση, θραύσματα |
Δυναμική σκέδαση φωτός Χρωματογραφία αποκλεισμού μεγέθους (SEC) HPLC/UPLC, Τριχοειδής ηλεκτροφόρηση CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), Μη αναγωγική SDS-PAGE |
| Πεπτιδική χαρτογράφηση και αλληλούχιση |
LC-MS/MS |
| Δισουλφιδικοί δεσμοί |
LC-MS/MS |
| PTM (οξείδωση, ισομερισμός, αποαμίδωση, γλυκοζυλίωση) |
LC-MS/MS |
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
ΟΧΙ
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
