Τα θραύσματα αντισωμάτων χρησιμοποιούνται ως υποκατάστατα των συμβατικών μονοκλωνικών αντισωμάτων (mAbs) σε διαγνωστικές και θεραπευτικές εφαρμογές, μεταξύ των οποίων τα scFv είναι ένας από τους πιο δημοφιλείς τύπους. Τα scFvs μπορούν να παραχθούν σε διάφορα συστήματα έκφρασης και να τροποποιηθούν σε πολλές διαφορετικές μορφές Ab. Καθώς μπορούν να εκφραστούν σε βακτήρια (π.χ. Escherichia coli), τα scFv είναι μικρότερα και επομένως ευκολότερα και λιγότερο δαπανηρά στην κατασκευή, ενώ τα mAbs χρειάζονται τυπικά ένα σύστημα έκφρασης θηλαστικών. Επιπλέον, το μέγεθος των scFvs εξακολουθεί να προσφέρει οφέλη στην κλινική έρευνα, συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης ανοσογονικότητας όταν χορηγούνται in vivo για την απουσία περιοχής Fc. καλύτερη διείσδυση στους ιστούς, η οποία είναι χρήσιμη για θεραπευτικές και απεικονιστικές εφαρμογές. και ταχεία κάθαρση του αίματος, η οποία είναι χρήσιμη για εφαρμογές απεικόνισης.
Πλήρεις θέσεις δέσμευσης αντιγόνου περιλαμβάνονται στα scFvs, όπως οι μεταβλητές βαριές (VH) και μεταβλητές ελαφριές (VL) περιοχές ενός Ab. Μέσω της εισαγωγής ενός εύκαμπτου πεπτιδικού συνδετήρα (π.χ. (GGGGS)3), η δομική περιοχή VH συνδέεται με τη δομική περιοχή VL. Εναλλακτικά μονοσθενή θραύσματα του scFv περιλαμβάνουν dsFv που συνιστά αλυσίδες VH και VL που συνδέονται με δισουλφιδικούς δεσμούς που εισάγονται στην περιοχή του πλαισίου. Τα dsFv έχουν υψηλότερο βαθμό σταθερότητας και δεν συναθροίζονται σε σύγκριση με τα scFv.
Εικ. 1. Δομή scFv και παραγώγων
scFv Fragment για θεραπευτική χρήση
Μετά από χρόνια ανακάλυψης και μηχανικής, θραύσματα που βασίζονται σε scFv και scFv έχουν αναδειχθεί ως βιώσιμες θεραπευτικές και διαγνωστικές εναλλακτικές λύσεις στα mAbs για καρκίνο, αυτοάνοσες ασθένειες, φλεγμονές, χρόνιες ιογενείς ασθένειες κ.λπ. Πολλά θραύσματα scFv έχουν εγκριθεί για θεραπευτική χρήση, όπως το Blinatumomab (Blincyto), Moxetumomab pasudotox (Lumoxiti), Brolucizumab (Beovu) και Tebentafusp (Kimmtrak).
Moxetumomab pasudotox
Το moxetumomab pasudotox (Lumoxiti) είναι μια κυτταροτοξίνη που στοχεύει το CD22. Αποτελείται από μια ανασυνδυασμένη, μεταβλητή περιοχή ανοσοσφαιρίνης ποντικού συντηγμένη με μια περικομμένη εξωτοξίνη Pseudomonas, PE38, που αναστέλλει την πρωτεϊνική σύνθεση. Το moxetumomab pasudotox έχει μοριακό βάρος περίπου 63 kDa και παράγεται με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA σε Ε. coli. Αναπτύχθηκε από τη Medimmune (σκέλος Ε&Α της AstraZeneca) και εγκρίθηκε για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική λευχαιμία τριχωτών κυττάρων (HCL).
Μπρουλουζουμάμπη
Το Brolucizumab αναπτύχθηκε από τη Novartis για τη θεραπεία ασθενών με εξιδρωματική (υγρή) ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (AMD), διαβητικό οίδημα ωχράς κηλίδας και οίδημα της ωχράς κηλίδας δευτερογενές σε απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς. Το Brolucizumab είναι ένα Ε. coli-παρήγαγε εξανθρωπισμένο θραύσμα αντισώματος scFv που στοχεύει τον ανθρώπινο αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF) με μοριακό βάρος περίπου 26 kDa.
Tebentafusp (Kimmtrak)
Ως διειδικό gp100-κατευθυνόμενο από το πεπτίδιο HLA Τ κυτταρικό υποδοχέα CD3 Τ κυττάρων, το Tebentafusp (Kimmtrak) ενδείκνυται για τη θεραπεία HLA-A*02:01 θετικών ενηλίκων ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα ραγοειδούς γάρου. Το Tebentafusp αναπτύχθηκε από την Immunocore και παρήχθη σε Ε. coli κύτταρα με μοριακό βάρος 77 kDa.
Η Yaohai Bio-Pharma προσφέρει μία λύση CDMO για θραύσματα αντισωμάτων
scFv Fragment Pipelines
|
Γενικό όνομα
|
Επωνυμία/ Εναλλακτική ονομασία
|
στόχος
|
Σύστημα έκφρασης
|
Ενδείξεις
|
Κατασκευαστής
|
Στάδιο Ε&Α
|
|
Blinatumomab
|
BiTE-MT-103, bscCD19xCD3, AMG-103, MEDI-538, ビーリンサイト, Blincyto, 倍利妥
|
CD19, CD3
|
Κύτταρο CHO
|
Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL), λέμφωμα
|
Amgen, BeiGene
|
Έγκριση
|
|
Brolucizumab-dbll
|
AL-86810, XSZ53G39H5 (UNII code), RTH-258, ESBA-1008, DLX-1008, Beovu, ベオビュ
|
VEGF-A
|
Escherichia coli (Ε. Coli)
|
Εκφυλισμός της ωχράς κηλίδας
|
Novartis
|
Έγκριση
|
|
Moxetumomab pasudotox
|
Lumoxiti, scFv-PE38
|
CD22
|
Ε. coli
|
Λευχαιμία τριχωτών κυττάρων
|
AstraZeneca, Innate
|
Έγκριση
|
|
Tebentafusp
|
Kimtrak, CD3, gp100
|
CD3, gp100
|
Ε. coli
|
Μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό ραγοειδές μελάνωμα
|
Ανοσοκορέας
|
Έγκριση
|
|
Licaminlimab
|
ESBA-1622, LME-636, OCS 02, ESBA 1622
|
TNF-α
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
ξηροφθαλμία Πρόσθια ραγοειδίτιδα
|
Novartis Pharma AG, Oculis SA, Alcon AG
|
Φάση II
|
|
SAR-443726
|
anti-IL13/OX40L nanobody (Sanofi)
|
IL13R, OX40L
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Γενετικές ασθένειες και δυσπλασίες Δερματικές και μυοσκελετικές διαταραχές
|
Sanofi
|
Φάση Ι
|
|
Deoxymab
|
3E10, PAT-DX1
|
DNA
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Καρκίνος παγκρέατος, Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
|
Patrys Ltd.
|
Φάση Ι
|
|
VTx 002
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
TDP43
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση
|
VectorY BV
|
Προ-κλινική
|
|
VH-7Vk9
|
TDP-43 που στοχεύει αντίσωμα μονής αλυσίδας, VH-7Vk9
|
TDP43
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Μετωπική άνοια
|
ImStar Therapeutics, Inc.
|
Προ-κλινική
|
|
scFv-h3D6
|
παράγωγο μπαπινεουζουμάμπης, scFv-h3D6
|
APP
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Η ασθένεια Αλτσχάϊμερ
|
Πανεπιστήμιο της Βαρκελώνης
|
Προ-κλινική
|
|
Fv-Hsp70
|
RBB-001, Fv-Hsp72
|
DNA, HSP70
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο
|
Rubicon
|
Προ-κλινική
|
|
SMET-D1
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Αρθρίτιδα, έκζεμα, ψωρίαση
|
CentryMed
|
Προ-κλινική
|
|
PMC-401s
|
Anti-ANG2 ανταγωνιστικός πλήρως ανθρώπινος ScFv, PMC-401s
|
Ang2
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια, Εκφύλιση της ωχράς κηλίδας
|
PharmAbcine Inc.
|
Προ-κλινική
|
|
Τ-1649
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
TNF-α
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Ψωρίαση
|
Teraclon
|
Προ-κλινική
|
|
IMX-120
|
Νανοσωματίδια αντισώματος GLUT-1 που περιέχουν scFv
|
GLUT1
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Ελκώδης κολίτιδα, νόσος του Crohn, οστεοαρθρίτιδα
|
Immix Biopharma, Inc.
|
Προ-κλινική
|
|
CGX-208
|
αντι-αναδιπλωμένη άλφα-συνουκλεΐνη scFv
|
α-συνουκλεΐνη
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Τη νόσο του Πάρκινσον
|
Cognyxx Pharmaceuticals
|
Προ-κλινική
|
|
GTB-5550
|
GTB-5550 TriKE, GTB-5550
|
CD276
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου, Πολλαπλό μυέλωμα
|
GT Biopharma
|
Προ-κλινική
|
|
scFv-235
|
μονής αλυσίδας μεταβλητό θραύσμα αντισώματος, scFv-235
|
TAU
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Η ασθένεια Αλτσχάϊμερ
|
Ίδρυμα Lundbeck
|
Προ-κλινική
|
|
TA-101
|
ανασυνδυασμένο θραύσμα αντισώματος μονής περιοχής, ΤΑ-101
|
TNF-α
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ
|
Τεχνοφάγος
|
Προ-κλινική
|
|
DNX-214
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Υγρή ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας
|
DNX
|
Προ-κλινική
|
|
NI-205
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
TDP43
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Μετωπική άνοια
|
Biogen, Neurimmune
|
Προ-κλινική
|
|
ARA-8
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Φλεγμονή
|
|
Προ-κλινική
|
|
P-1000
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
ΚΑΡΚΙΝΟΣ
|
Γερμανικό Κέντρο Έρευνας για τον Καρκίνο
|
Προ-κλινική
|
|
MRT-201
|
συνθετικό αντίσωμα granzyme B, GranzymeB-Fc-scFv4D5, MRT-201
|
HER2
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
ΚΑΡΚΙΝΟΣ
|
Κλέιτον, Μιράτα
|
Προ-κλινική
|
|
MRT-101
|
Πρωτεΐνη σύντηξης Granzyme B/αντισώματος, GrB-Fc-IT4
|
ΜΙΚΡΟΔΙΟΡΘΩΣΗ
|
Εκκρεμεί ενημέρωση
|
ΚΑΡΚΙΝΟΣ
|
Κλέιτον, Μιράτα
|
Προ-κλινική
|
Παραπομπή:
[1] Weisser NE, Hall JC. Εφαρμογές αντισωμάτων μεταβλητού θραύσματος μονής αλυσίδας στη θεραπευτική και τη διάγνωση. Biotechnol Adv. 2009 Ιουλ-Αυγ;27(4):502-20. doi: 10.1016/j.biotechadv.2009.04.004.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
ΟΧΙ
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
