Το αυξανόμενο ενδιαφέρον για τους αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (ICIs) καθοδηγείται από ένα φαινόμενο γνωστό ως προσαρμοστική αντίσταση, στο οποίο τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν τον προγραμματισμένο συνδέτη θανάτου 1 (PD-L1), ενώ άλλα ρυθμίζουν την έκφραση του PD-L1 ως απόκριση στις φλεγμονώδεις κυτοκίνες.
Τα ICI που βασίζονται σε παραδοσιακά μονοκλωνικά αντισώματα (mab) χρησιμοποιούνται ευρέως για τη θεραπεία και τη διάγνωση του καρκίνου. Οι τεχνολογίες σμίκρυνσης αντισωμάτων αναπτύσσονται για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας των ανοσοθεραπειών. Αναστολείς PD1/PD-L1 που βασίζονται σε νανοσωματίδια όπως NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2 και sdAb K2, έχουν αναπτυχθεί. Το νανο-αντίσωμα είναι επίσης γνωστό ως αντίσωμα ενός τομέα (SdAb) ή μεταβλητή βαριάς αλυσίδας (VHH).
Λόγω του χαμηλού μοριακού τους βάρους, τα νανοαντισώματα διεισδύουν έντονα στους ιστούς και συνδέονται γρήγορα και ειδικά με τα αντιγόνα, ενώ τα μη δεσμευμένα νανοσώματα μπορούν να καθαριστούν γρήγορα μέσω νεφρικής απέκκρισης. Ως αποτέλεσμα, σε σύγκριση με τα mAbs, τα νανοσώματα παράγουν περισσότερα σήματα στόχου προς φόντο αμέσως μετά τη χορήγηση.
Anti-PD-1 VHH, KN035
Το πρώτο νανοσωμάτιο anti-PD-L1, το KN035, ανακαλύφθηκε από την ανοσολογική βιβλιοθήκη της καμήλας. Το KN035 συνδέεται επιλεκτικά με το PD-L1 και απαγορεύει την αλληλεπίδραση μεταξύ PD-L1 και PD-1. Όπως το αντίσωμα anti-PD-L1, το KN035 ανταγωνίζεται αποτελεσματικά για τα πέντε υπολείμματα hotspot της επιφάνειας PD-L1.
Anti-PD-1 VHH, NM-01
Το NM-01 είναι ένα αντίσωμα μονής περιοχής (sdAb) κατά του PD-L1 που αναπτύχθηκε για ανοσοαπεικόνιση. Αυτή τη στιγμή βρίσκεται σε εξέλιξη μια κλινική μελέτη φάσης ΙΙ, η μελέτη PELICAN (NCT04992715), όπου 15 ασθενείς θα εγγραφούν για τη μέτρηση της έκφρασης PD-L1 σε NSCLC (πρωτοπαθείς όγκοι και μεταστατικές βλάβες) χρησιμοποιώντας SPECT/CT που βασίζεται σε 99mTc-NM-01 και συγκρίνετε με τη διαγνωστική βιοψία.
Anti-PD-1 VHH, Nb97
Οι Xian et al (Πανεπιστήμιο Fudan) βρήκαν ένα άλλο αντίσωμα PD1 (Nb97) με εμφάνιση φάγου. Το Nb97 ερευνήθηκε με τη μορφή πρωτεΐνης σύντηξης Nb97-Nb97-Human ορού λευκωματίνης, Nb97-Nb97-HSA (MY2935). Ο χρόνος ημιζωής ορού του νανοσωματίου Nb97 επεκτάθηκε με σύντηξη ανθρώπινης λευκωματίνης ορού (HSA). Το Nb97-Nb97-HSA έδειξε ισχυρότερο ανασταλτικό αποτέλεσμα σε σύγκριση με το εξανθρωπισμένο Nb97-Fc (MY2626).
Anti-PD-1 VHH, K2
Το Vrije Universiteit Brussel (VUB) έχει αναπτύξει ένα ειδικό sdAb για το PD-L1 που ονομάζεται K2, το οποίο αναστέλλει τον άξονα PD-1/PD-L1. Η ιδιότητα του Κ2 αυξάνει την ικανότητα των δενδριτικών κυττάρων να ενεργοποιούν τα Τ-κύτταρα και να διεγείρουν την παραγωγή κυτοκίνης. Όταν συνδυάζεται με θεραπεία με δενδριτικά κύτταρα, το sdAb K2 μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικό από το mAb PD-L1 κατά των ασθενειών του καρκίνου.
Anti-PD-1 VHH, B3
Τα νανοσώματα μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για τη ρύθμιση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου ως μεταφορείς κυτοκινών. Σε μια περίπτωση, μια λειτουργική πρωτεΐνη σύντηξης που αποτελείται από ειδική για PD-L1 VHH (B3) και μια χημειοκίνη (CCL21, μοτίβο CC συνδέτης χημειοκίνης 21) μπορεί να διεγείρει την ανοσοθεραπεία μεταφέροντας το CCL21 σε ένα θετικό για PD-L1 περιβάλλον για τη στρατολόγηση του σχετικού λευκοκυττάρου.
Η Yaohai Bio-Pharma προσφέρει μία λύση CDMO για VHH/sdAb
Anti-PD-1/PD-L1 VHH σε ανάπτυξη
|
Anti-PD-1 VHH
|
Σύστημα έκφρασης
|
Στάδιο
|
Κλινικές Δοκιμές
|
|
KN035, Envafolimab
|
Κύτταρο HEK293
|
Έγκριση
|
δεν ισχύει
|
|
99mTc-NM-01
|
Escherichia coli (Ε. Coli)
|
Φάση 2
|
NCT04992715
|
|
Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
|
Μαγιά (Pichia pastoris)
|
Προ-κλινική
|
δεν ισχύει
|
|
99mTc-K2
|
Ε. coli
|
Προ-κλινική
|
δεν ισχύει
|
|
B3-CCL21 πρωτεΐνη σύντηξης
|
Ε. coli
|
Προ-κλινική
|
δεν ισχύει
|
EL
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
IT
JA
KO
ΟΧΙ
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
