Bioloģiskās ārstnieciskās vielas ir sarežģītas lielas molekulas, kas īpaši jutīgas pret vides faktoriem: temperatūru, oksidāciju, gaismu, jonu saturu un bīdi. Ir ļoti svarīgi veikt zāļu vielas un zāļu produkta stabilitātes pētījumus paredzētos uzglabāšanas apstākļos, paātrinātos apstākļos un piespiedu noārdīšanās apstākļos. Stabilitātes datus parasti izmanto, lai atbalstītu glabāšanas laiku, derīguma termiņu un uzglabāšanas nosacījumus.
Ievērojot ICH Q5C vadlīnijas, Yaohai Bio-Pharma piedāvā proteīnu, peptīdu, plazmīdu un mRNS stabilitātes pētījumu pakalpojumus, kas ietver ilgtermiņa stabilitātes pētījumus, paātrinātas stabilitātes pētījumus un piespiedu degradācijas pētījumus. Turklāt mums ir visas nepieciešamās iespējas paraugu glabāšanai un kritisko kvalitātes atribūtu (CQA) analīzei, lai apkopotu stabilitātes datus.
Normatīvās prasības stabilitātes pētījumiem
Saskaņā ar ICH Q5C vadlīnijām: “Biotehnoloģiskā/bioloģiskā produkta stabilitātes atbalsta dati ir jāizstrādā, jo daudzi ārējie apstākļi var ietekmēt produkta iedarbību, tīrību un kvalitāti. Ir arī stingri ieteicams veikt pētījumus par zāļu vielu un zāļu produktu paātrinātos un stresa apstākļos.
Reāllaika (ilgtermiņa) stabilitātes pētījumi
Reālā laika (ilgtermiņa) stabilitātes pārbaudē ārstnieciskā viela vai zāļu produkts tiek uzglabāts paredzētos uzglabāšanas apstākļos un tiek uzraudzīts, līdz bioloģiskās īpašības mainās, pārsniedzot pieļaujamās robežas. Ilgtermiņa stabilitātes pētījumu rezultātā var noteikt glabāšanas laiku, derīguma termiņu, uzglabāšanas apstākļus un paraugu ņemšanas/pārbaudes intervālus.
1. tabula. Testēšanas biežums bioloģisko preparātu pirmsapstiprināšanas ilgtermiņa stabilitātes pētījumos
| Glabāšanas laiks |
Pārbaudes intervāli |
Laika punkti |
| 1 gads vai mazāk |
Pirmos 3 mēnešus reizi mēnesī;
Pēc tam ik pēc 3 mēnešiem
|
0, 1, 2, 3, 6, 9 un 12 mēnešos |
| Vairāk nekā 1 gadi |
Ik pēc 3 mēnešiem pirmo gadu;
Ik pēc 6 mēnešiem otro gadu;
Pēc tam katru gadu
|
0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 mēnešos un pēc tam katru gadu |
Paātrinātie stabilitātes pētījumi
Ieteicamā injicējamo biofarmaceitisko līdzekļu uzglabāšanas temperatūra parasti ir no 2 līdz 8 ℃. Paātrinātie stabilitātes pētījumi tiek veikti ar īsāku laiku paātrinātos apstākļos, piemēram, augstā temperatūrā. Stabilitātes dati tiek atzīti par atbalsta informāciju produkta stabilitātei un plaši izmantoti glabāšanas laika un derīguma termiņa noteikšanā, kā arī zāļu formas izstrādē.
2. tabula. Paātrinātās stabilitātes pētījumu piemēri
| Stabilitātes pētījumi |
Paātrināti apstākļi |
Paraugu ņemšanas vietas |
| Paātrinātie stabilitātes pētījumi |
paaugstināta temperatūra
relatīvais mitrums
|
0, 1, 2, 3, 6 mēnešos |
Piespiedu degradācijas pētījumi
Piespiedu noārdīšanās pētījumu mērķis ir apkopot informāciju par stabilitāti stresa apstākļos, piemēram, augstā temperatūrā, mitrumā, gaismā, oksidācijā, sasalšanas-atkausēšanas vai mehāniskās slodzes (kratīšanas, bīdes) apstākļos. Zāļu vielas vai zāļu produkta piespiedu noārdīšanās pētījumi ekstremālos apstākļos var palīdzēt atpazīt galvenos faktorus/parametrus, kas izraisa bioloģisko vielu noārdīšanos. Šie dati ir noderīgi formulēšanas un ražošanas procesa noturības novērtēšanai.
3. tabula. Piespiedu degradācijas pētījumu piemēri
| Uzsvars |
Stresa apstākļi |
Ilgums laiks |
| Temperatūra |
Augsta temperatūra (piemēram, 25℃, 30℃, 37℃, 40℃) |
Dienas-mēneši |
| Mitrums |
Relatīvais mitrums (0-100%) |
Dienas-mēneši |
| Gaisma |
Vismaz 1.2 miljoni lx h un 200 W h/m2 |
Dažas dienas |
| Sasaldēt-atkausēt |
sasaldēšana-atkausēšana (no -20 ℃, -80 ℃ līdz 15 ℃) |
1-5 cikli |
| Kratot, maisot |
50 ~ 500 apgr./min |
Stundas-dienas |
Analītiskās metodes, kas atbalsta stabilitātes pētījumus
| Kritiskie kvalitātes atribūti (CQA) |
Analītiskās metodes |
| Kopējais olbaltumvielu saturs |
UV, BCA, Bredforda, Lourija |
| Redzamās daļiņas |
Vizuālā pārbaude |
| Apkopošana, fragmenti |
Dinamiskā gaismas izkliede Izmēru izslēgšanas hromatogrāfija (SEC) HPLC/UPLC, kapilārā elektroforēze CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), nereducējoša SDS-PAGE |
| Peptīdu kartēšana un sekvencēšana |
LC-MS/MS |
| Disulfīda saites |
LC-MS/MS |
| PTM (oksidācija, izomerizācija, deamidēšana, glikozilēšana) |
LC-MS/MS |
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NĒ
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
