Biologické léčivé látky jsou složité velké molekuly, zvláště citlivé na faktory prostředí: teplotu, oxidaci, světlo, obsah iontů a střih. Je důležité provádět studie stability léčivé látky a léčivého produktu za zamýšlených podmínek skladování, zrychlených podmínek a podmínek nucené degradace. Údaje o stabilitě se obvykle používají k podpoře doby použitelnosti, data expirace a podmínek skladování.
V souladu s pokyny ICH Q5C Yaohai Bio-Pharma nabízí služby studie stability pro proteiny, peptidy, plazmidy a mRNA, včetně studií dlouhodobé stability, zrychlených studií stability a studií nucené degradace. Kromě toho máme všechny potřebné možnosti pro ukládání vzorků a analýzu atributů kritické kvality (CQA) pro sběr dat o stabilitě.
Regulační požadavky na studie stability
Podle směrnice ICH Q5C: „Pro biotechnologický/biologický produkt by měly být vytvořeny správné podpůrné údaje o stabilitě, protože potenci, čistotu a kvalitu produktu může ovlivnit mnoho vnějších podmínek. Důrazně se také doporučuje, aby byly studie léčivé látky a léčivého produktu prováděny za zrychlených a stresových podmínek.
Studie stability (dlouhodobé) v reálném čase
Při testování stability (dlouhodobé) v reálném čase je léčivá látka nebo léčivý produkt skladován za zamýšlených skladovacích podmínek a monitorován, dokud se biologické charakteristiky nezmění za přijatelné limity. Jako výsledek studií dlouhodobé stability lze stanovit dobu použitelnosti, datum exspirace, podmínky skladování a intervaly odběru/testování.
Tabulka 1. Četnost testování ve studiích dlouhodobé stability biologických přípravků před schválením
| Skladovatelnost |
Testovací intervaly |
Časové body |
| 1 rok nebo méně |
Měsíčně po dobu prvních 3 měsíců;
Poté každé 3 měsíce
|
V 0, 1, 2, 3, 6, 9 a 12 měsících |
| Více než 1 rok |
První rok každé 3 měsíce;
Každých 6 měsíců druhý rok;
Poté každoročně
|
V 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 měsících a poté každý rok |
Zrychlené studie stability
Doporučená teplota skladování injekčních biofarmaceutik je obvykle mezi 2 a 8 °C. Studie akcelerované stability se provádějí s kratší dobou trvání za zrychlených podmínek, jako je vysoká teplota. Údaje o stabilitě jsou považovány za podpůrné informace pro stabilitu produktu a jsou široce používány při určování doby použitelnosti a data expirace, stejně jako při vývoji formulace.
Tabulka 2. Příklady zrychlených studií stability
| Studie stability |
Zrychlené podmínky |
Odběrová místa |
| Zrychlené studie stability |
zvýšená teplota
relativní vlhkost
|
V 0, 1, 2, 3, 6 měsících |
Studie nucené degradace
Cílem studií nucené degradace je shromáždit informace o stabilitě za stresových podmínek, jako jsou vysoké teploty, vlhkost, světlo, oxidace, zmrazování-rozmrazování nebo mechanické namáhání (třes, smyk). Studie nucené degradace léčivé látky nebo léčivého produktu za extrémních podmínek mohou pomoci rozpoznat klíčové faktory/parametry vedoucí k biologické degradaci. Tato data jsou užitečná pro posouzení robustnosti formulace a výrobního procesu.
Tabulka 3. Příklady studií nucené degradace
| Stres |
Stresové podmínky |
Čas trvání |
| teplota |
Vysoká teplota (např. 25℃, 30℃, 37℃, 40℃) |
Dny-měsíce |
| Vlhkost |
Relativní vlhkost (0~100%) |
Dny-měsíce |
| Světlo |
Minimálně 1.2 milionu lx h a 200 W h/m2 |
Několik dní |
| Zmrazit-rozmrazit |
zmrazit-rozmrazit (od -20 ℃, -80 ℃ do 15 ℃) |
1~5 cyklů |
| Třepání, míchání |
50 ~ 500 XNUMX ot / min |
Hodiny-dny |
Analytické metody podporující studie stability
| Kritické atributy kvality (CQA) |
Analytické metody |
| Celkový obsah bílkovin |
UV, BCA, Bradford, Lowry |
| Viditelné částice |
Vizuální kontrola |
| Agregace, fragmenty |
Dynamický rozptyl světla Chromatografie s vylučováním podle velikosti (SEC) HPLC/UPLC, kapilární elektroforéza CE (CGE, CZE, ciEF/iCIEF), neredukující SDS-PAGE |
| Peptidové mapování a sekvenování |
LC-MS/MS |
| Disulfidové vazby |
LC-MS/MS |
| PTM (oxidace, izomerace, deamidace, glykosylace) |
LC-MS/MS |
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NE
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
