Biologiese geneesmiddelstowwe is komplekse groot molekules, veral sensitief vir omgewingsfaktore: temperatuur, oksidasie, lig, ioniese inhoud en skuif. Dit is van kritieke belang om stabiliteitstudies op die geneesmiddelstof en geneesmiddelproduk uit te voer onder beoogde bergingstoestande, versnelde toestande en gedwonge afbraaktoestande. Die stabiliteitsdata word gewoonlik gebruik om die raklewe, vervaldatum en bergingstoestande te ondersteun.
Na aanleiding van die ICH Q5C-leiding, bied Yaohai Bio-Pharma stabiliteitstudiedienste vir proteïene, peptiede, plasmiede en mRNA's, wat langtermynstabiliteitstudies, versnelde stabiliteitstudies en gedwonge degradasiestudies insluit. Boonop het ons al die nodige vermoëns vir monsterberging en ontleding van kritieke kwaliteiteienskappe (CQA) om stabiliteitsdata in te samel.
Regulatoriese vereistes vir stabiliteitstudies
Volgens die ICH Q5C-riglyn, “moet die behoorlike ondersteunende stabiliteitsdata vir biotegnologiese/biologiese produk ontwikkel word, aangesien baie eksterne toestande die produk se sterkte, suiwerheid en kwaliteit kan beïnvloed. Dit word ook sterk voorgestel dat studies uitgevoer word op die geneesmiddelstof en geneesmiddelproduk onder versnelde en strestoestande.
Intydse (langtermyn) stabiliteitstudies
In intydse (langtermyn) stabiliteitstoetsing word die geneesmiddelstof of geneesmiddelproduk onder beoogde bergingstoestande gestoor en gemonitor totdat die biologiese eienskappe buite die aanvaarbare perke verander. As gevolg van langtermynstabiliteitstudies kan die raklewe, vervaldatum, bergingstoestande en monsterneming/toetsintervalle vasgestel word.
Tabel 1. Die toetsfrekwensie in langtermynstabiliteitstudies van voorafgoedkeuringsbiologiese middels
| Raklewe |
Toets intervalle |
Tydpunte |
| 1 jaar of minder |
Maandeliks vir die eerste 3 maande;
Elke 3 maande daarna
|
Op 0, 1, 2, 3, 6, 9 en 12 maande |
| Meer as 1 jaar |
Elke 3 maande vir die eerste jaar;
Elke 6 maande vir die tweede jaar;
Jaarliks daarna
|
Op 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 maande, en jaarliks daarna |
Versnelde stabiliteitstudies
Die aanbevole bergingstemperatuur van inspuitbare biofarmaseutika is gewoonlik tussen 2 en 8 ℃. Versnelde stabiliteitstudies word uitgevoer met korter duur onder versnelde toestande, soos hoë temperatuur. Die stabiliteitsdata word erken as ondersteunende inligting vir produkstabiliteit en word wyd gebruik in rakleeftyd- en vervaldatumbepaling, sowel as formuleringsontwikkeling.
Tabel 2. Voorbeelde van versnelde stabiliteitstudies
| Stabiliteitstudies |
Versnelde toestande |
Steekproefpunte |
| Versnelde stabiliteitstudies |
verhoogde temperatuur
relatiewe humiditeit
|
Op 0, 1, 2, 3, 6 maande |
Geforseerde Degradasie Studies
Die doel van gedwonge degradasiestudies is om stabiliteitsinligting in te samel onder strestoestande, soos hoë temperature, humiditeit, lig, oksidasie, vries-ontdooi of meganiese spanning (skud, skuif). Geforseerde afbraakstudies van die geneesmiddelstof of geneesmiddelproduk onder uiterste toestande kan help om sleutelfaktore/parameters te herken wat lei tot die afbraak van biologiese middels. Hierdie data is nuttig vir robuustheidsbeoordeling vir die formulering en vervaardigingsproses.
Tabel 3. Voorbeelde van Geforseerde Degradasie Studies
| Enige stres |
Strestoestande |
Duur tyd |
| temperatuur |
Hoë temperatuur (bv. 25 ℃, 30 ℃, 37 ℃, 40 ℃) |
Dae-maande |
| Humiditeit |
Relatiewe humiditeit (0~100%) |
Dae-maande |
| Lig |
'n Minimum van 1.2 miljoen lx h en 200 W h/m2 |
Etlike dae |
| Vries-ontdooi |
vries-ontdooi (van -20 ℃, -80 ℃ tot 15 ℃) |
1~5 siklusse |
| Skud, roer |
50 ~ 500 opm |
Ure-dae |
Analitiese metodes wat stabiliteitstudies ondersteun
| Kritieke kwaliteit eienskappe (CQA's) |
Analitiese metodes |
| Totale proteïeninhoud |
UV, BCA, Bradford, Lowry |
| Sigbare deeltjies |
Visuele inspeksie |
| Aggregasie, fragmente |
Dinamiese ligverstrooiing Grootte-uitsluitingchromatografie (SEC) HPLC/UPLC, Kapillêre elektroforese CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), Nie-reduserende SDS-PAGE |
| Peptiedkartering en volgordebepaling |
LC-MS/MS |
| Disulfiedbindings |
LC-MS/MS |
| PTM (oksidasie, isomerisasie, deamidering, glikosilering) |
LC-MS/MS |
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
GEEN
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
