Nanobodies møder CAR-T: Formående fremtiden for kræftterapi

Chimeric Antigen Receptor T-cell (CAR-T) terapi er en ny opkommet cellemæssig immunterapi, der genetisk modificerer T-celler til at udtrykke Chimeric Antigen Receptors (CARs) på deres overflade. Disse receptorer gør det muligt for T-celler at genkende og specifikt mål mod antigen på overfladen af kræftceller, hvilket udløser en cytotoxisk respons. Selv om CAR-T har fremmet behandlingen af blodkræft betydeligt og vist potentiale ved faste tumorer, står den over for udfordringer såsom fejlmål-effekter og behandlingsrelaterede toksiteter.

Forsknere undersøger nye CAR-designs, hvor nanobody-baseret CAR-T får opmærksomhed på grund af dens lille størrelse, høj stabilitet, lav immunogenitet og høj specifitet.

CAR-T Struktur

Den grundlæggende CAR-struktur består af et ekstracellulært bindingsdomæne til målantigen (måldomæne), en kniveagtig region, et transmembrandomæne og én eller flere intracellulære signaldomæner. Antigenbindingsdomænet, som i øjeblikket hovedsageligt består af enkeltkædede variable fragmenter (scFvs), er underlagt aggregering og immunogenitet, hvilket påvirker effektiviteten.

Nanobodies eller VHH'er (Variable Heavy domain of Heavy chain) fra kameler og hajer tilbyder en alternativ på grund af deres lave immunogenitet, høj stabilitet og manglende aggregering, hvilket mindsker uforholdsmæssige virkninger.

Eksempler på Nanobody-baserede CAR-T celler

VEGFR2-specifikke CAR-T celler

Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR2) er en receptor, der befinder sig på overfladen af endotelielle celler og er involveret i angiogenese og tumourgenese, ofte overudtrykt i hoved- og halslæskarcinomer. Studier har vist, at andengenerations VEGFR2-spesifikke CAR-T celler, når de kokultiveres med VEGFR2-positive målceller, udtrykker aktiveringsmarkørerne CD69 og CD25 på deres overflade og viser målantigenafhængig induktion af IL-2 og IFN-γ-produktion og -sekretion. Desuden demonstrerer disse CAR-T celler potentiale for at målrette VEGFR2-overudtryk i tumourvaskularsystemet.

HER2-spesifikke CAR-T celler

Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2), som er en medlem af epidermal growth factor receptor-familien med tyrosinkinase-aktivitet, spiller en afgørende rolle i reguleringen af celleproliferation og tumourgensese-signalkanaler i forskellige maligniteter. Forskere har med succes udtrykt HER2-specifikke CAR-T celler ved hjælp af genredigeringsteknologi baseret på nanobodies i Jurkat celler. Disse celler viser forbedret proliferation, cytokinsekretion og antitumor aktivitet in vitro, hvilket overstiger traditionelle CAR-T celler. Desuden kan kombinationen af de forbedrede målrettede evner hos nanobodies med tredjegenerations CAR-design betydeligt forbedre T-cellers effektivitet i at dræbe tumørceller.

Konklusion

CAR-T-celterapi har vist enorm potentiale i behandlingen af refraktære hematologiske onkologier. Tradicionel tumørterapi med scFv har begrænsninger med hensyn til effektivitet og sikkerhed. Introduktionen af nanobodies er en ny vei. I forhold til scFv har nanobodies en mere stabil struktur, lavere immunogenitet og et mindre risiko for immunudmattelse under CAR-T-celterapi. I 2022 blev det første CAR-T-produkt baseret på nanobodies, Ciltacabtagene Autoleucel, godkendt af US FDA til behandling af refraktær multipl myelom, hvilket markerer en ny æra hvor nanobody CAR-T-terapi indgår i klinisk anvendelse.

Yaohai Bio-Pharma har omfattende erfaring inden for udvikling og produktion af nanobodies. Ved at udnytte sit modne teknologiplatform, avanceret produktionsudstyr og bruddende teknologi inden for den helhejsudtryksystem for nanobodies, er Yaohai den optimale valgmulighed for dig til at accelerere nanobody-forretningen.

Vi søger også aktivt globale partnere, både institutionelle og individuelle. Vi tilbyder den mest konkurrencedygtige kompensation i branchen. Hvis du har nogen spørgsmål, tøv ikke med at kontakte os: [email protected]