Nanobodies Meet CAR-T: Shaping the Future of Cancer Therapy

Chimeric Antigen Receptor T-celle (CAR-T) terapi er en spirende cellulær immunterapi, der genetisk modificerer T-celler til at udtrykke kimære antigenreceptorer (CAR'er) på deres overflader. Disse receptorer gør det muligt for T-celler at genkende og specifikt målrette antigener på overfladen af ​​cancerceller, hvilket udløser et cytotoksisk respons. Mens CAR-T har markant avanceret blodkræftbehandling og vist potentiale i solide tumorer, står den over for udfordringer som off-target-effekter og behandlingsrelaterede toksiciteter.

Forskere udforsker nye CAR-designs, hvor nanobody-baseret CAR-T får opmærksomhed på grund af dens lille størrelse, høje stabilitet, lave immunogenicitet og høje specificitet.

CAR-T struktur

Den grundlæggende CAR-struktur omfatter et ekstracellulært målantigenbindende domæne (målretningsdomæne), en hængselregion, et transmembrandomæne og et eller flere intracellulære signaldomæner. Det antigenbindende domæne, der i øjeblikket domineres af enkeltkædede variable fragmenter (scFv'er), er tilbøjelige til aggregering og immunogenicitet, hvilket påvirker effektiviteten.

Nanobodies, eller VHH'er (Variable Heavy domain of Heavy chain), fra kamelider og hajer, tilbyder et alternativ på grund af deres lave immunogenicitet, høje stabilitet og manglende aggregering, hvilket minimerer effekter uden for målet.

Eksempler på nanobody-baserede CAR-T-celler

VEGFR2-specifikke CAR-T-celler

Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR2) er en receptor placeret på overfladen af ​​endotelceller, involveret i angiogenese og tumorigenese, ofte overudtrykt i hoved- og halspladecellecarcinomer. Undersøgelser har vist, at andengenerations VEGFR2-specifikke CAR-T-celler, når de dyrkes sammen med VEGFR2-positive målceller, udtrykker aktiveringsmarkørerne CD69 og CD25 på deres overflader og udviser målantigenafhængig induktion af IL-2- og IFN-γ-produktion og sekretion. Desuden viser disse CAR-T-celler potentiale til at målrette VEGFR2-overekspression i tumorvaskulaturen.

HER2-specifikke CAR-T-celler

Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2), et medlem af den epidermale vækstfaktorreceptorfamilie med tyrosinkinaseaktivitet, spiller en afgørende rolle i reguleringen af ​​celleproliferation og tumorigenese signalveje i forskellige maligniteter. Forskere har med succes udtrykt HER2-specifikke CAR-T-celler gennem genredigeringsteknologi baseret på nanobodies i Jurkat-celler. Disse celler udviser øget proliferation, cytokinsekretion og antitumoraktivitet in vitro, og udkonkurrerer traditionelle CAR-T-celler. Derudover kan en kombination af nanobodies forbedrede målretningsevne med tredje generations CAR-design forbedre T-celle tumor-dræbende effektivitet betydeligt.

Konklusion

CAR-T-celleterapi har vist et enormt potentiale til behandling af refraktære hæmatologiske maligniteter. Traditionel tumorterapi ved anvendelse af scFv har begrænsninger med hensyn til effektivitet og sikkerhed. Introduktionen af ​​nanobodies er en ny vej. Sammenlignet med scFv kan nanobodies prale af en mere stabil struktur, lavere immunogenicitet og en reduceret risiko for immunudmattelse under CAR-T-celleterapi. I 2022 blev det første CAR-T-produkt baseret på nanobodies, Ciltacabtagene Autoleucel, godkendt af US FDA til behandling af refraktært myelomatose, hvilket markerer en ny æra med nanobody CAR-T-terapi, der går ind i klinisk anvendelse.

Yaohai Bio-Pharma kan prale af omfattende erfaring inden for nanobody R&D og produktion. Ved at udnytte sin modne teknologiplatform, avancerede produktionsudstyr og banebrydende teknologi i det holistiske udtrykssystem for nanobodies, er Yaohai det optimale valg for dig til at accelerere nanobody-forretningen.

Vi søger også aktivt institutionelle eller individuelle globale partnere. Vi tilbyder den mest konkurrencedygtige kompensation i branchen. Hvis du har spørgsmål, er du velkommen til at kontakte os: [email protected]