Biologické liečivé látky sú zložité veľké molekuly, obzvlášť citlivé na faktory prostredia: teplotu, oxidáciu, svetlo, obsah iónov a strih. Je dôležité vykonať štúdie stability liečivej látky a liečivého produktu za predpokladaných podmienok skladovania, zrýchlených podmienok a podmienok nútenej degradácie. Údaje o stabilite sa zvyčajne používajú na podporu doby použiteľnosti, dátumu exspirácie a podmienok skladovania.
Podľa pokynov ICH Q5C Yaohai Bio-Pharma ponúka služby štúdie stability pre proteíny, peptidy, plazmidy a mRNA, vrátane štúdií dlhodobej stability, zrýchlených štúdií stability a štúdií nútenej degradácie. Okrem toho máme všetky potrebné možnosti na ukladanie vzoriek a analýzu atribútov kritickej kvality (CQA) na zber údajov o stabilite.
Regulačné požiadavky na štúdie stability
Podľa smernice ICH Q5C: „Pre biotechnologický/biologický produkt by sa mali vypracovať správne podporné údaje o stabilite, pretože potenciu, čistotu a kvalitu produktu môžu ovplyvniť mnohé vonkajšie podmienky. Dôrazne sa tiež odporúča, aby sa štúdie liečivej látky a liečivého produktu uskutočňovali v zrýchlených a stresových podmienkach.
Štúdie stability v reálnom čase (dlhodobé).
Pri testovaní stability (dlhodobej) v reálnom čase sa liečivá látka alebo liečivý produkt skladuje za zamýšľaných podmienok skladovania a monitoruje sa, kým sa biologické charakteristiky nezmenia nad prijateľné limity. Ako výsledok štúdií dlhodobej stability je možné stanoviť čas použiteľnosti, dátum exspirácie, podmienky skladovania a intervaly odberu vzoriek/testovania.
Tabuľka 1. Frekvencia testovania v štúdiách dlhodobej stability biologických látok pred schválením
| doba použiteľnosti |
Testovacie intervaly |
Časové body |
| 1 rok alebo menej |
Mesačne počas prvých 3 mesiacov;
Potom každé 3 mesiace
|
V 0, 1, 2, 3, 6, 9 a 12 mesiacoch |
| Viac ako 1 rokov |
Každé 3 mesiace počas prvého roka;
Každých 6 mesiacov počas druhého roka;
Potom každoročne
|
V 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 mesiacoch a potom každý rok |
Zrýchlené štúdie stability
Odporúčaná teplota skladovania injekčných biofarmaceutík je zvyčajne medzi 2 a 8 °C. Zrýchlené štúdie stability sa vykonávajú s kratším trvaním za zrýchlených podmienok, ako je vysoká teplota. Údaje o stabilite sa považujú za podporné informácie o stabilite produktu a sú široko používané pri určovaní doby použiteľnosti a dátumu exspirácie, ako aj pri vývoji formulácií.
Tabuľka 2. Príklady zrýchlených štúdií stability
| Štúdie stability |
Zrýchlené podmienky |
Odberové miesta |
| Zrýchlené štúdie stability |
zvýšená teplota
relatívna vlhkosť
|
V 0, 1, 2, 3, 6 mesiacoch |
Štúdie nútenej degradácie
Cieľom štúdií nútenej degradácie je zhromaždiť informácie o stabilite pri stresových podmienkach, ako sú vysoké teploty, vlhkosť, svetlo, oxidácia, mrazenie-rozmrazovanie alebo mechanické namáhanie (trasenie, šmyk). Štúdie nútenej degradácie liečivej látky alebo liečivého produktu v extrémnych podmienkach môžu pomôcť rozpoznať kľúčové faktory/parametre vedúce k biologickému rozkladu. Tieto údaje sú užitočné na posúdenie robustnosti formulácie a výrobného procesu.
Tabuľka 3. Príklady štúdií nútenej degradácie
| Stres |
Stresové stavy |
Čas trvania |
| Teplota |
Vysoká teplota (napr. 25 ℃, 30 ℃, 37 ℃, 40 ℃) |
Dni-mesiace |
| Vlhkosť |
Relatívna vlhkosť (0~100%) |
Dni-mesiace |
| svetlý |
Minimálne 1.2 milióna lx h a 200 W h/m2 |
Niekoľko dní |
| Zmraziť-rozmraziť |
zmrazenie-rozmrazenie (od -20 ℃, -80 ℃ do 15 ℃) |
1~5 cyklov |
| Pretrepávanie, miešanie |
50 ~ 500 XNUMX ot./min |
Hodiny-dni |
Analytické metódy podporujúce štúdie stability
| Kritické atribúty kvality (CQA) |
Analytické metódy |
| Celkový obsah bielkovín |
UV, BCA, Bradford, Lowry |
| Viditeľné častice |
Vizuálna kontrola |
| Agregácia, fragmenty |
Dynamický rozptyl svetla Chromatografia s vylučovaním veľkosti (SEC) HPLC/UPLC, kapilárna elektroforéza CE (CGE, CZE, ciEF/iCIEF), neredukujúca SDS-PAGE |
| Peptidové mapovanie a sekvenovanie |
LC-MS/MS |
| Disulfidové väzby |
LC-MS/MS |
| PTM (oxidácia, izomerizácia, deamidácia, glykozylácia) |
LC-MS/MS |
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
