As substâncias medicamentosas biológicas são moléculas grandes e complexas, particularmente sensíveis a fatores ambientais: temperatura, oxidação, luz, conteúdo iônico e cisalhamento. É fundamental realizar estudos de estabilidade da substância medicamentosa e do medicamento sob condições de armazenamento pretendidas, condições aceleradas e condições de degradação forçada. Os dados de estabilidade são geralmente usados para apoiar o prazo de validade, a data de validade e as condições de armazenamento.
Seguindo a orientação ICH Q5C, a Yaohai Bio-Pharma oferece serviços de estudo de estabilidade para proteínas, peptídeos, plasmídeos e mRNAs, envolvendo estudos de estabilidade de longo prazo, estudos de estabilidade acelerada e estudos de degradação forçada. Além disso, temos todos os recursos necessários para armazenamento de amostras e análise de Atributos Críticos de Qualidade (CQA) para coletar dados de estabilidade.
Requisitos Regulamentares para Estudos de Estabilidade
De acordo com a diretriz ICH Q5C, “Os dados de estabilidade de suporte adequados devem ser desenvolvidos para produtos biotecnológicos/biológicos, pois muitas condições externas podem afetar a potência, pureza e qualidade do produto. Também é fortemente sugerido que estudos sejam realizados sobre a substância medicamentosa e o medicamento sob condições aceleradas e de estresse.
Estudos de estabilidade em tempo real (longo prazo)
Nos testes de estabilidade em tempo real (longo prazo), a substância medicamentosa ou medicamento é armazenado nas condições de armazenamento pretendidas e monitorado até que as características biológicas mudem além dos limites aceitáveis. Como resultado de estudos de estabilidade de longo prazo, o prazo de validade, a data de validade, as condições de armazenamento e os intervalos de amostragem/teste podem ser estabelecidos.
Tabela 1. A frequência de testes em estudos de estabilidade de longo prazo de produtos biológicos pré-aprovados
| Validade |
Intervalos de teste |
Pontos de tempo |
| 1 ano ou menos |
Mensalmente durante os primeiros 3 meses;
A cada 3 meses a partir de então
|
Aos 0, 1, 2, 3, 6, 9 e 12 meses |
| Mais de 1 ano |
A cada 3 meses durante o primeiro ano;
A cada 6 meses durante o segundo ano;
Anualmente depois disso
|
Aos 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 meses e anualmente a partir de então |
Estudos de estabilidade acelerada
A temperatura de armazenamento recomendada de produtos biofarmacêuticos injetáveis é geralmente entre 2 e 8°C. Estudos de estabilidade acelerada são conduzidos com menor duração sob condições aceleradas, como alta temperatura. Os dados de estabilidade são reconhecidos como informações de suporte para a estabilidade do produto e amplamente utilizados na determinação do prazo de validade e data de validade, bem como no desenvolvimento de formulações.
Tabela 2. Exemplos de estudos de estabilidade acelerada
| Estudos de estabilidade |
Condições aceleradas |
Pontos de amostragem |
| Estudos de estabilidade acelerada |
temperatura elevada
humidade relativa
|
Aos 0, 1, 2, 3, 6 meses |
Estudos de Degradação Forçada
O objetivo dos estudos de degradação forçada é coletar informações de estabilidade sob condições de estresse, como altas temperaturas, umidade, luz, oxidação, congelamento-degelo ou estresse mecânico (agitação, cisalhamento). Estudos de degradação forçada da substância medicamentosa ou do medicamento sob condições extremas podem ajudar a reconhecer os principais fatores/parâmetros que levam à degradação biológica. Esses dados são úteis para avaliação de robustez do processo de formulação e fabricação.
Tabela 3. Exemplos de Estudos de Degradação Forçada
| Estresse |
Condições de estresse |
Tempo de duração |
| Temperatura |
Alta temperatura (por exemplo, 25°C, 30°C, 37°C, 40°C) |
Dias-meses |
| Humidade |
Umidade relativa (0~100%) |
Dias-meses |
| Claro |
Um mínimo de 1.2 milhões de lx he 200 W h/m2 |
Muitos dias |
| Congelar-descongelar |
congelar-descongelar (de -20°C, -80°C a 15°C) |
1~5 ciclos |
| Agitando, mexendo |
50 ~ 500 rpm |
Horas-dias |
Métodos analíticos que apoiam estudos de estabilidade
| Atributos Críticos de Qualidade (CQAs) |
Métodos analíticos |
| Teor total de proteínas |
UV, BCA, Bradford, Lowry |
| Partículas visíveis |
Inspeção visual |
| Agregação, fragmentos |
Dispersão dinâmica de luz Cromatografia de exclusão de tamanho (SEC) HPLC/UPLC, Eletroforese capilar CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), SDS-PAGE não redutor |
| Mapeamento e sequenciamento de peptídeos |
LC-MS / MS |
| Ligações dissulfureto |
LC-MS / MS |
| PTM (oxidação, isomerização, desamidação, glicosilação) |
LC-MS / MS |
PT
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NÃO
PL
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
