Biologinės vaistinės medžiagos yra sudėtingos didelės molekulės, ypač jautrios aplinkos veiksniams: temperatūrai, oksidacijai, šviesai, jonų kiekiui ir šlyčiai. Labai svarbu atlikti vaistinės medžiagos ir vaisto produkto stabilumo tyrimus numatytomis laikymo sąlygomis, pagreitintomis sąlygomis ir priverstinio skilimo sąlygomis. Stabilumo duomenys paprastai naudojami tinkamumo laikui, galiojimo laikui ir laikymo sąlygoms pagrįsti.
Vadovaudamasi ICH Q5C gairėmis, Yaohai Bio-Pharma siūlo baltymų, peptidų, plazmidžių ir mRNR stabilumo tyrimų paslaugas, įskaitant ilgalaikio stabilumo tyrimus, pagreitinto stabilumo tyrimus ir priverstinio skilimo tyrimus. Be to, turime visas reikiamas galimybes mėginių saugojimui ir kritinių kokybės savybių (CQA) analizei, kad rinktume stabilumo duomenis.
Stabilumo studijų norminiai reikalavimai
Remiantis ICH Q5C gairėmis, „Biotechnologiniam/biologiniam produktui reikia sukurti tinkamus patvirtinamuosius stabilumo duomenis, nes daugelis išorinių sąlygų gali turėti įtakos produkto stiprumui, grynumui ir kokybei. Taip pat primygtinai rekomenduojama atlikti vaistinės medžiagos ir vaistinio preparato tyrimus pagreitintomis ir stresinėmis sąlygomis.
Realaus laiko (ilgalaikės) stabilumo studijos
Realaus laiko (ilgalaikio) stabilumo tikrinimo metu vaistinė medžiaga ar vaistinis preparatas yra laikomi numatytomis laikymo sąlygomis ir stebimi tol, kol biologinės charakteristikos pasikeičia virš leistinų ribų. Atlikus ilgalaikius stabilumo tyrimus, galima nustatyti galiojimo laiką, galiojimo datą, laikymo sąlygas ir mėginių ėmimo/tyrimo intervalus.
1 lentelė. Išankstinio patvirtinimo biologinių medžiagų ilgalaikio stabilumo tyrimų dažnis
| Tinkamumo laikas |
Testavimo intervalai |
Laiko taškai |
| 1 metai ar mažiau |
Pirmus 3 mėnesius kas mėnesį;
Vėliau kas 3 mėnesius
|
0, 1, 2, 3, 6, 9 ir 12 mėnesių |
| Daugiau nei 1 metai |
Pirmus metus kas 3 mėnesius;
Kas 6 mėnesius antrus metus;
Po to kasmet
|
0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 mėnesius ir vėliau kasmet |
Paspartinti stabilumo tyrimai
Rekomenduojama injekcinių biofarmacinių preparatų laikymo temperatūra paprastai yra nuo 2 iki 8 ℃. Pagreitinto stabilumo tyrimai atliekami trumpiau, esant pagreitintoms sąlygoms, pavyzdžiui, aukštai temperatūrai. Stabilumo duomenys pripažįstami kaip pagalbinė informacija apie produkto stabilumą ir plačiai naudojami nustatant galiojimo laiką ir galiojimo datą, taip pat kuriant formulę.
2 lentelė. Pagreitinto stabilumo tyrimų pavyzdžiai
| Stabilumo studijos |
Pagreitintos sąlygos |
Mėginių ėmimo taškai |
| Paspartinti stabilumo tyrimai |
pakilusi temperatūra
santykinė drėgmė
|
0, 1, 2, 3, 6 mėnesių |
Priverstinės degradacijos tyrimai
Priverstinės degradacijos tyrimų tikslas – rinkti informaciją apie stabilumą esant įtempių sąlygoms, tokioms kaip aukšta temperatūra, drėgmė, šviesa, oksidacija, užšalimas-atšilimas arba mechaninis įtempis (drebėjimas, šlyties). Vaistinės medžiagos ar vaisto produkto priverstinio skilimo tyrimai ekstremaliomis sąlygomis gali padėti atpažinti pagrindinius veiksnius/parametrus, lemiančius biologinių medžiagų skaidymą. Šie duomenys yra naudingi vertinant formulės ir gamybos proceso tvirtumą.
3 lentelė. Priverstinės degradacijos tyrimų pavyzdžiai
| Stresas |
Streso sąlygos |
Trukmės laikas |
| temperatūra |
Aukšta temperatūra (pvz., 25 ℃, 30 ℃, 37 ℃, 40 ℃) |
Dienos-mėnesiai |
| Drėgmė |
Santykinė oro drėgmė (0-100%) |
Dienos-mėnesiai |
| Šviesa |
Mažiausiai 1.2 mln. lx h ir 200 W h/m2 |
Kelios dienos |
| Užšaldymas-atšildymas |
užšaldymas-atšildymas (nuo -20 ℃, -80 ℃ iki 15 ℃) |
1-5 ciklai |
| Sukratymas, maišymas |
50 ~ 500 aps./min |
Valandos-dienos |
Analitiniai metodai, palaikantys stabilumo studijas
| Kritinės kokybės savybės (CQA) |
Analizės metodai |
| Bendras baltymų kiekis |
UV, BCA, Bradfordas, Lowry |
| Matomos dalelės |
Apžiūra |
| Agregacija, fragmentai |
Dinaminė šviesos sklaida Dydžio išskyrimo chromatografija (SEC) HPLC/UPLC, kapiliarinė elektroforezė CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), neredukuojanti SDS-PAGE |
| Peptidų kartografavimas ir sekos nustatymas |
LC-MS/MS |
| Disulfidinės jungtys |
LC-MS/MS |
| PTM (oksidacija, izomerizacija, deamidacija, glikozilinimas) |
LC-MS/MS |
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NE
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
