Biologiniai vaistų medžiagų junginiai yra sudėtingos didelės molekulės, ypač jautrios prie aplinkos veiksnių: temperatūros, oksidacijos, šviesos, joninio turinio ir trikdžių. Ypatingai svarbu atlikti stabilumo tyrimus dėl vaistų medžiagos ir galutinių vaistų, laikantis numatomų saugojimo sąlygų, pagreitintų sąlygų ir sukeltos degradacijos sąlygų. Stabilumo duomenys dažniausiai naudojami remiant saugojimo laiką, galiojimo terminą ir saugojimo sąlygas.
Sekvant giliais ICH Q5C rekomendacijomis, Yaohai Bio-Pharma siūlo stabilumo tyrimų paslaugas proteinais, peptidais, plazmidais ir mRNAs, įskaitant ilgalaikius stabilumo tyrimus, pagreitintus stabilumo tyrimus ir sukeltas degradacijos tyrimus. Be to, mes turime visą būtiną įrangą vaizdams saugoti ir kritinių kokybės požymių (CQA) analizuoti, kad rinktume stabilumo duomenis.
Reguliariai reikalavimai stabilumo tyrimams
Pagal ICH Q5C smetinę, „Reikalingi tinkami palaipsnių stabilumo duomenys biotechnologiniams/biologiniams produktams, nes daugybė išorinių sąlygų gali paveikti produkto jėgą, švarumą ir kokybę. Taip pat gana drąsiai rekomenduojama atlikti tyrimus dėl galios medžiagos ir galiojančio produkto akseleruotose ir stresinis sąlygomis.“
Realus laikas (ilgalaikės) stabilumo studijos
Realiojo laiko (ilgalaikėje) stabilumo tyrimuose galios medžiaga arba galiojantis produktas saugomas numatytose saugyklos sąlygomis ir stebimas, kol biologiniai charakteristika pasikeis už priimtų ribų. Ilgalaikių stabilumo tyrimų rezultatais gali būti nustatyta galiojimo trukmė, galiojimo data, saugyklos sąlygos ir imties/tyrimitų intervalai.
Lentelė 1. Tyrimo dažnumas ilgalaikėse stabilumo studijose prekabiotikams
| Galiojimo trukmė |
Tyrimo intervalai |
Laiko taškai |
| vienas metus ar mažiau |
Kasdieniai pirmąsias trimetį;
Kas trečią mėnesį po to
|
Po 0, 1, 2, 3, 6, 9 ir 12 mėnesių |
| Daugiau nei 1 year |
Kas 3 mėnesius pirmajame metu;
Kas 6 mėnesius antrajame metu;
Metinai toliau
|
Po 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 mėnesių ir metinai toliau |
Spartinio stabilumo tyrimai
Rekomenduojama injekcinių biomedicinos priemonių saugyklos temperatūra paprastai yra tarp 2 ir 8℃. Spartiniai stabilumo tyrimai atliekami trumpesniu laikotarpiu spartiniuose sąlygose, pvz., aukšta temperatūra. Stabilumo duomenys laikomi pagalbiniais duomenimis apie produkto stabilumą ir plačiai naudojami saugos termino bei galiojimo data nustatymui, taip pat formulacijos kūrimui.
Lentelė 2. Spartinio stabilumo tyrimų pavyzdžiai
| Stabilumo tyrimai |
Spartinės sąlygos |
Imčių taškai |
| Spartinio stabilumo tyrimai |
paaugintas temperatūros lygis
santykinė drėgmė
|
Po 0, 1, 2, 3, 6 mėnesių |
Nuosmukinių degradacijos tyrimai
Nuosmukinių degradacijos tyrimų tikslas yra gauti stabilumo informaciją stresinis sąlygos, tokios kaip aukštos temperatūros, drėgmė, šviesa, oksidacijos, šaldymo-paliejimo ar mechaninis stresas (sklidimas, pjūvis). Vaistinio preparato ar vaistinio produkto degradacijos tyrimai ekstremaliose sąlygose gali padėti pripažinti pagrindinius veiksnius/parametrus, kurie sukelia biologiniųjų gaminių degradaciją. Šie duomenys yra naudingi formulacijos ir gamybos proceso robustumo vertinimui.
Lentelė 3. Nuosmukinių degradacijos tyrimų pavyzdžiai
| Įtampa |
Streso sąlygos |
Trukmė |
| Temperatūra |
Aukšta temperatūra (pvz., 25℃, 30℃, 37℃, 40℃) |
Dienos-mėnesiai |
| Drėgmė |
Relacinis drėgmis (0~100%) |
Dienos-mėnesiai |
| Šviesa |
Nepaisiau 1,2 milijono lx val. ir 200 W val./m2 |
Kelių dienų |
| Šaldymas–atšilimas |
šaldymas–atšilimas (nuo -20℃, -80℃ iki 15℃) |
1~5 ciklai |
| Sumaižymas, maišymas |
50~500 apsk. |
Valandos-dienos |
Analiziniai metodai stabilumo tyrimams
| Kritiniai kokybės požymiai (CQAs) |
Analizinės metodai |
| Bendras baltymų turinys |
UV, BCA, Bradford, Lowry |
| Matomos dalelės |
Vizualus inspekcija |
| Agresija, fragmentai |
Dinaminis šviesos sklidimas Dydis atskirtinis chromatografija (SEC) HPLC/UPLC, Kapiliorinė elektroforezė CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), Nepasitraukimo SDS-PAGE |
| Peptidų žemėjimas ir seka |
LC-MS/MS |
| Disulfidiniai junginiai |
LC-MS/MS |
| PTM (oksidas, izomerizacija, deamidaciją, glikozacinę) |
LC-MS/MS |
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
