Biologiset lääkeaineet ovat monimutkaisia suuria molekyylejä, jotka ovat erityisen herkkiä ympäristötekijöille: lämpötilalle, hapettumiselle, valolle, ionipitoisuudelle ja leikkausvoimalle. On ratkaisevan tärkeää suorittaa stabiilisuustutkimukset lääkeaineelle ja lääkevalmisteelle tarkoitetuissa säilytysolosuhteissa, nopeutetuissa olosuhteissa ja pakkohajoamisolosuhteissa. Stabiilisuustietoja käytetään yleensä tukemaan säilyvyyttä, viimeistä käyttöpäivää ja säilytysolosuhteita.
ICH Q5C -ohjeiden mukaisesti Yaohai Bio-Pharma tarjoaa stabiilisuustutkimuspalveluita proteiineille, peptideille, plasmideille ja mRNA:ille, jotka sisältävät pitkäaikaisia stabiiliustutkimuksia, nopeutettuja stabiiliustutkimuksia ja pakkohajoamistutkimuksia. Lisäksi meillä on kaikki tarvittavat ominaisuudet näytteiden tallentamiseen ja kriittisten laatuominaisuuksien (CQA) analysointiin vakaustietojen keräämiseksi.
Vakaustutkimuksia koskevat säännökset
ICH Q5C -ohjeen mukaan "Bioteknologiselle/biologiselle tuotteelle tulee kehittää oikeat tukikelpoisuustiedot, koska monet ulkoiset olosuhteet voivat vaikuttaa tuotteen tehoon, puhtauteen ja laatuun. On myös vahvasti suositeltavaa, että lääkeaineesta ja lääkevalmisteesta tehdään tutkimuksia kiihtyvissä ja stressiolosuhteissa.
Reaaliaikaiset (pitkän aikavälin) vakaustutkimukset
Reaaliaikaisessa (pitkäaikaisessa) stabiilisuustestauksessa lääkeainetta tai lääkevalmistetta varastoidaan tarkoitetuissa säilytysolosuhteissa ja sitä seurataan, kunnes biologiset ominaisuudet muuttuvat hyväksyttävien rajojen yli. Pitkäaikaisten stabiilisuustutkimusten tuloksena säilyvyys, viimeinen käyttöpäivä, säilytysolosuhteet ja näytteenotto-/testausvälit voidaan määrittää.
Taulukko 1. Testaustiheys biologisten aineiden pitkäaikaisissa stabiiliustutkimuksissa
| Säilyvyys |
Testausvälit |
Aikapisteet |
| 1 vuosi tai vähemmän |
Kuukausittain ensimmäisten 3 kuukauden ajan;
Sen jälkeen 3 kuukauden välein
|
0, 1, 2, 3, 6, 9 ja 12 kuukauden iässä |
| Yli 1 vuotta |
3 kuukauden välein ensimmäisen vuoden ajan;
6 kuukauden välein toisen vuoden ajan;
Sen jälkeen vuosittain
|
0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 kuukauden iässä ja sen jälkeen vuosittain |
Nopeutetut vakaustutkimukset
Injektoitavien biofarmaseuttisten aineiden suositeltu säilytyslämpötila on yleensä 2-8 ℃. Nopeutettuja stabiilisuustutkimuksia tehdään lyhyemmällä kestolla kiihdytetyissä olosuhteissa, kuten korkeassa lämpötilassa. Stabiilisuustiedot tunnustetaan tuotteen stabiilisuutta tukeviksi tiedoksi, ja niitä käytetään laajalti säilyvyysajan ja viimeinen käyttöpäivämäärän määrittämisessä sekä formulaatioiden kehittämisessä.
Taulukko 2. Esimerkkejä nopeutetuista vakaustutkimuksista
| Vakaustutkimukset |
Nopeutetut olosuhteet |
Näytteenottopisteet |
| Nopeutetut vakaustutkimukset |
kohonnut lämpötila
suhteellinen kosteus
|
0, 1, 2, 3, 6 kuukauden iässä |
Pakotetun hajoamisen tutkimukset
Pakkohajoamistutkimusten tavoitteena on kerätä tietoa stabiilisuudesta rasitusolosuhteissa, kuten korkeissa lämpötiloissa, kosteudessa, valossa, hapettumisessa, jäätymisessä-sulatuksessa tai mekaanisessa rasituksessa (ravistelu, leikkaus). Lääkeaineen tai lääketuotteen pakotetut hajoamistutkimukset äärimmäisissä olosuhteissa voivat auttaa tunnistamaan avaintekijät/parametrit, jotka johtavat biologisten aineiden hajoamiseen. Nämä tiedot ovat hyödyllisiä formuloinnin ja valmistusprosessin kestävyyden arvioinnissa.
Taulukko 3. Esimerkkejä pakkohajoamistutkimuksista
| Stressi |
Stressiolosuhteet |
Kestoaika |
| Lämpötila |
Korkea lämpötila (esim. 25℃, 30℃, 37℃, 40℃) |
Päivät-kuukaudet |
| Kosteus |
Suhteellinen kosteus (0-100 %) |
Päivät-kuukaudet |
| Valo |
Vähintään 1.2 miljoonaa lx h ja 200 W h/m2 |
Useita päiviä |
| Jäädytys-sulatus |
jäädytys-sulatus (-20 ℃, -80 ℃ - 15 ℃) |
1-5 sykliä |
| Ravistamalla, sekoittaen |
50 - 500 rpm |
Tunteja-päiviä |
Stabiilisuustutkimuksia tukevat analyyttiset menetelmät
| Kriittiset laatuominaisuudet (CQA) |
Analyyttiset metodit |
| Kokonaisproteiinipitoisuus |
UV, BCA, Bradford, Lowry |
| Näkyviä hiukkasia |
Silmämääräinen tarkastus |
| Aggregaatio, fragmentit |
Dynaaminen valonsironta Kokoekskluusiokromatografia (SEC) HPLC/UPLC, kapillaarielektroforeesi CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), ei-pelkistävä SDS-PAGE |
| Peptidikartoitus ja sekvensointi |
LC-MS / MS |
| Disulfidisidokset |
LC-MS / MS |
| PTM (hapetus, isomerointi, deamidaatio, glykosylaatio) |
LC-MS / MS |
FI
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FR
DE
EL
IT
JA
KO
EI
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
