Nanobody trifft CAR-T: Gestaltung der Zukunft der Krebstherapie

Die Chimeric Antigen Receptor T-Zellen (CAR-T)-Therapie ist eine aufkommende zelluläre Immuntherapie, die T-Zellen genetisch modifiziert, um Chimeric Antigen Receptors (CARs) auf ihrer Oberfläche auszudrücken. Diese Rezeptoren ermöglichen es den T-Zellen, Antigene auf der Oberfläche von Krebszellen zu erkennen und gezielt anzugreifen, was eine zytotoxische Reaktion auslöst. Während CAR-T die Behandlung von Blutkrebs erheblich vorangetrieben hat und in soliden Tumoren Potenzial zeigt, stehen ihr Herausforderungen wie Nebenwirkungen außerhalb des Zielbereichs und toxische Effekte der Therapie gegenüber.

Forscher untersuchen neue CAR-Designs, wobei nanobody-basierte CAR-T aufgrund ihrer kleinen Größe, hoher Stabilität, geringen Immunogenität und hoher Spezifität Beachtung finden.

CAR-T Struktur

Die grundlegende CAR-Struktur besteht aus einem extrazellulären Zielantigen-bindenden Domäne (Ziel-Domäne), einer Scharnierregion, einer Transmembrandomäne und einer oder mehrerer intrazellulären Signalisierungsdomänen. Die Antigen-bindende Domäne, derzeit vor allem von single-chain variable fragments (scFvs) dominiert, neigt zu Aggregation und Immunogenität, was die Wirksamkeit beeinflusst.

Nanobodys oder VHHs (Variable Heavy domain of Heavy chain) von Kamelen und Haien bieten eine Alternative aufgrund ihrer geringen Immunogenität, hoher Stabilität und fehlender Aggregation, wodurch Nebenwirkungen reduziert werden.

Beispiele für Nanobody-basierte CAR-T-Zellen

VEGFR2-spezifische CAR-T-Zellen

Der Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR2) ist ein Rezeptor, der sich auf der Oberfläche von Endothelzellen befindet und in die Angiogenese und Tumorgenese involviert ist, oft überexprimiert in Kopf-Hals-Schilddrüsenkarzinomen. Studien haben gezeigt, dass zweite-Generation VEGFR2-spezifische CAR-T-Zellen, wenn sie mit VEGFR2-positiven Zielzellen ko-kultiert werden, Aktivierungsmarker CD69 und CD25 auf ihrer Oberfläche exprimieren und eine zielantigenabhängige Induktion der Produktion und Sekretion von IL-2 und IFN-γ zeigen. Darüber hinaus demonstrieren diese CAR-T-Zellen das Potenzial zur Zielsetzung der überexprimierten VEGFR2 im Tumorbefund.

HER2-spezifische CAR-T-Zellen

Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2), ein Mitglied der Tyrosinkinase-aktiven Familie der epidermischen Wachstumsfaktorrezeptoren, spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation von Zellproliferation und Tumorgenese-Signalwegen in verschiedenen malignen Erkrankungen. Forscher haben es geschafft, HER2-spezifische CAR-T-Zellen mittels Gentechnologie auf Basis von Nanobodys in Jurkat-Zellen auszudrücken. Diese Zellen zeigen in vitro eine gesteigerte Proliferation, Zytokinausschüttung und antitumorale Aktivität, wobei sie traditionelle CAR-T-Zellen übertrumpfen. Darüber hinaus kann die Kombination der verbesserten Zielbindungsfähigkeit von Nanobodys mit drittgeneratischen CAR-Designs die Effizienz von T-Zellen bei der Tumorbekämpfung erheblich steigern.

Schlussfolgerung

Die CAR-T-Zelltherapie hat ein enormes Potenzial in der Behandlung rezidivierender hämatologischer Malignome gezeigt. Die traditionelle Tumortherapie mit scFv hat Einschränkungen hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit. Die Einführung von Nanobody ist ein neuer Ansatz. Im Vergleich zu scFv weisen Nanobody eine stabilere Struktur, geringere Immunogenität und ein verringertes Risiko der Immunschwere während der CAR-T-Zelltherapie auf. Im Jahr 2022 wurde das erste auf Nanobody basierende CAR-T-Produkt, Ciltacabtagene Autoleucel, von der US-FDA zur Behandlung rezidivierender multipler Myelome genehmigt, was eine neue Ära der Nanobody-CAR-T-Therapie in klinische Anwendung einläutet.

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