Nanobodies treffen CAR-T: Die Zukunft der Krebstherapie gestalten Deutschland

Die CAR-T-Therapie (Chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie) ist eine neue zelluläre Immuntherapie, bei der T-Zellen genetisch so modifiziert werden, dass sie auf ihrer Oberfläche chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren. Diese Rezeptoren ermöglichen es T-Zellen, Antigene auf der Oberfläche von Krebszellen zu erkennen und gezielt anzugreifen, wodurch eine zytotoxische Reaktion ausgelöst wird. Obwohl CAR-T die Behandlung von Blutkrebs deutlich weiterentwickelt und Potenzial bei soliden Tumoren gezeigt hat, steht es vor Herausforderungen wie unerwünschten Wirkungen und behandlungsbedingten Toxizitäten.

Forscher untersuchen neuartige CAR-Designs, wobei CAR-T auf Nanobody-Basis aufgrund seiner geringen Größe, hohen Stabilität, geringen Immunogenität und hohen Spezifität an Aufmerksamkeit gewinnt.

CAR-T-Struktur

Die grundlegende CAR-Struktur besteht aus einer extrazellulären Zielantigenbindungsdomäne (Zieldomäne), einer Scharnierregion, einer Transmembrandomäne und einer oder mehreren intrazellulären Signaldomänen. Die Antigenbindungsdomäne, die derzeit von Einzelketten-Variablenfragmenten (scFvs) dominiert wird, neigt zur Aggregation und Immunogenität, was die Wirksamkeit beeinträchtigt.

Nanobodies oder VHHs (Variable Heavy Domain of Heavy Chain) von Kamelen und Haien stellen aufgrund ihrer geringen Immunogenität, hohen Stabilität und fehlenden Aggregation eine Alternative dar, wodurch unerwünschte Effekte minimiert werden.

Beispiele für Nanobody-basierte CAR-T-Zellen

VEGFR2-spezifische CAR-T-Zellen

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (VEGFR2) ist ein Rezeptor auf der Oberfläche von Endothelzellen, der an Angiogenese und Tumorentstehung beteiligt ist und häufig bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich überexprimiert wird. Studien haben gezeigt, dass VEGFR2-spezifische CAR-T-Zellen der zweiten Generation bei Ko-Kultivierung mit VEGFR2-positiven Zielzellen die Aktivierungsmarker CD69 und CD25 auf ihren Oberflächen exprimieren und eine zielantigenabhängige Induktion der Produktion und Sekretion von IL-2 und IFN-γ aufweisen. Darüber hinaus weisen diese CAR-T-Zellen das Potenzial auf, die VEGFR2-Überexpression in der Tumorvaskulatur gezielt zu bekämpfen.

HER2-spezifische CAR-T-Zellen

Der humane epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2), ein Mitglied der Familie der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren mit Tyrosinkinase-Aktivität, spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Zellproliferation und der Signalwege der Tumorentstehung bei verschiedenen malignen Erkrankungen. Forschern ist es gelungen, HER2-spezifische CAR-T-Zellen durch eine Gen-Editierungstechnologie auf Basis von Nanobodies in Jurkat-Zellen zu exprimieren. Diese Zellen weisen in vitro eine verbesserte Proliferation, Zytokinsekretion und Antitumoraktivität auf und übertreffen damit herkömmliche CAR-T-Zellen. Darüber hinaus kann die Kombination der verbesserten Zielfähigkeit von Nanobodies mit CAR-Designs der dritten Generation die tumortötende Wirksamkeit von T-Zellen deutlich verbessern.

Fazit

Die CAR-T-Zelltherapie hat ein enormes Potenzial bei der Behandlung refraktärer hämatologischer Malignome gezeigt. Die herkömmliche Tumortherapie mit scFv weist Einschränkungen hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit auf. Die Einführung von Nanobodies ist ein neuer Ansatz. Im Vergleich zu scFv weisen Nanobodies eine stabilere Struktur, eine geringere Immunogenität und ein geringeres Risiko einer Immunerschöpfung während der CAR-T-Zelltherapie auf. Im Jahr 2022 wurde das erste auf Nanobodies basierende CAR-T-Produkt, Ciltacabtagene Autoleucel, von der US-amerikanischen FDA zur Behandlung des refraktären multiplen Myeloms zugelassen, was eine neue Ära der Nanobody-CAR-T-Therapie einläutet, die in die klinische Anwendung eintritt.

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