VLPs verbessern die Behandlung akuter myeloischer Leukämie

Eine abnorme Vermehrung myeloider Vorläuferzellen im Knochenmark, im peripheren Blut oder im extramedullären Gewebe führt zu akuter myeloischer Leukämie (AML), einer häufigen Form der Leukämie bei Erwachsenen mit schlechter Prognose bei älteren Patienten.

Forscher der Universität München und des Deutschen Krebsforschungszentrums haben eine klinische und experimentelle Medizinstudie veröffentlicht, in der sie entdeckten, dass eine hohe Expression von SAMHD1 (Sterile Alpha-Motiv und Histidin-Asparaginsäure-Domäne-haltiges Protein 1) mit einer Resistenz gegen Ara-C (Arabinofuranosylcytidin) verbunden ist. Die von ihnen entwickelten neuartigen Vpx (Viral Protein X) VLPs (virusähnliche Partikel) können SAMHD1 effektiv abbauen und so die Wirksamkeit von Ara-C, insbesondere in AML-Zelllinien, steigern und eine neue Strategie für die AML-Behandlung bieten.

AML und SAMHD1

AML wird durch die klonale Proliferation myeloider Progenitorzellen im Knochenmark, im peripheren Blut oder in extramedullären Geweben verursacht und weist eine hohe Heterogenität auf. Ältere Patienten haben oft schlechte Reaktionen und Überlebensraten. SAMHD1, ein Wirtsrestriktionsfaktor, baut Nukleotide ab, die für die Virusreplikation erforderlich sind, und ist mit der Ara-C-Resistenz bei AML-Patienten verbunden.

Eigenschaften von SIV (Simian Immunodeficiency Virus)-basierten VLPs

Forscher entwickelten minimierte VLPs der zweiten Generation ohne zusätzliche und regulatorische Proteine ​​und optimierten so deren Ausbeute und Verpackungseffizienz. Spezifisches Vpx/Vpr baut SAMHD1 effektiv ab und die Zugabe von HIV-1 Rev steigert die VLP-Produktion erheblich.

Funktion von VLPs der zweiten Generation in AML-Zelllinien

VLPs der zweiten Generation sind mit VLPs der ersten Generation hinsichtlich des Abbaus von SAMHD1 und der Steigerung der Zytotoxizität von Ara-C vergleichbar, weisen jedoch selbst keine Zytotoxizität auf. In AML-Zelllinien mit hoher SAMHD1-Expression verbessern VLPs der zweiten Generation die Wirksamkeit von Ara-C erheblich.

Unterschiede zwischen VLPs der ersten und zweiten Generation

Funktionelle Unterschiede zwischen VLPs der zweiten und der ersten Generation sind hauptsächlich auf Mutationen in bestimmten Aminosäuren zurückzuführen. Das Hinzufügen eines 3xFLAG-Tags hat keinen Einfluss auf die Vpx-Funktion. Durch Anpassen der Aminosäuresequenz kann die Vpx-Funktion wiederhergestellt werden.

Funktion von VLPs der zweiten Generation bei primärer AML

In primären AML-Zellen nimmt die Effizienz von VLPs der zweiten Generation ab, was möglicherweise mit einer geringeren Effizienz der VSV-G-Transduktion zusammenhängt. Virale Fusionstests zeigen niedrigere Viruseintrittsraten in primären AML-Zellen, was die schwächere Wirkung erklärt.

Schlussfolgerung

In dieser Studie wurden erfolgreich vereinfachte VLPs der zweiten Generation entwickelt, die SAMHD1 effizient abbauen und die Wirksamkeit von Ara-C verbessern. Ihre Wirksamkeit ist jedoch in primären AML-Zellen reduziert, was die Erforschung effektiverer Zielstrategien erforderlich macht. Zukünftige Forschung sollte sich auf die Verbesserung der Transduktionseffizienz von VLPs in primären AML-Zellen konzentrieren.

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