Krebstherapie mit Nanobody-Wirkstoff-Konjugaten

Chemotherapie wird zwar häufig zur Krebsbehandlung eingesetzt, geht jedoch mit erheblichen Nebenwirkungen einher. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) haben vielversprechende therapeutische Wirkungen gezeigt, ihr hohes Molekulargewicht schränkt jedoch die Gewebepenetration ein. Daher haben Nanobody-Wirkstoff-Konjugate (NDCs) aufgrund ihrer schnellen Clearance, hohen Stabilität und verbesserten Tumorpenetration erhebliche Aufmerksamkeit erregt.

Wirkungsmechanismus der NDCs

NDCs zielen in vivo gezielt auf Krebsstellen ab, indem sie über Nanobodies an Krebsantigene binden und über rezeptorvermittelte Endozytose internalisieren. Bei der Internalisierung wird das Medikament ins Zytoplasma freigesetzt, stört die DNA oder hemmt die Enzymaktivität, was letztendlich zur Apoptose der Krebszellen führt.

Zielauswahl

Die Auswahl von Krebsbiomarkern/-antigenen erfolgt auf Grundlage ihrer Expressionsniveaus, Zugänglichkeit und subzellulären Transportmechanismen. Diese Ziele spielen eine zentrale Rolle bei neuartigen NDC- oder Nanobody-Drug-Vektor-Therapien (NDv).

NDC-Konjugationsstrategien

Arzneimitteltypen: NDC-Arzneimittel werden hauptsächlich als DNA-schädigende Wirkstoffe und Mikrotubuli-Inhibitoren klassifiziert.

Linker-Eigenschaften: Linker müssen über eine hohe Stabilität und Selbstspaltungsfähigkeiten verfügen. Dabei müssen auch Stabilität, Hydrophobie und spaltbare oder nicht spaltbare Eigenschaften berücksichtigt werden.

Arzneimittel-Antikörper-Verhältnis: Die Robustheit von Nanobodies (Nbs) erleichtert ihnen das Eindringen in die Zielzellen.

Ortsspezifische Konjugation: Unter Ausnutzung der natürlichen aktiven Aminosäurestellen von Nbs zur Konjugation, wie etwa Cystein und Lysin, werden neue Werkzeuge wie Lysinamid-Konjugation und Cysteinresteinfügung eingesetzt, um einheitliche Mischungen zu erzielen.

Fortschritte in der NDv-Forschung

NDv verwendet Nanobodies, um Nanoträger zu modifizieren, die Wirkstoffbeladung zu erhöhen und Nebenwirkungen zu minimieren. Polymermizellen, Dendrimere und Liposomen zeigen Potenzial zur Krebsbekämpfung. Liposomen mit Anti-EGFR-Nanobodies regulieren EGFR herunter und hemmen so das Wachstum von Krebszellen. Die präzise Zielausrichtung von NDv macht es zu einer vielversprechenden Alternative zur Chemotherapie.

Trägertypen für NDC oder NDv

Polymermizellen: Nanogroße, biokompatible, stabile, solubilisierte, unlösliche Arzneimittel. Verbessern Sie die Zielstellenakkumulation mit Anti-EGFR-Nanobodies, zeigen Sie Bioimaging-Eigenschaften und hemmen Sie das Tumorwachstum.

Dendrimere: Radialsymmetrisch, hohe Biokompatibilität, multivalente Oberfläche. Clustered NDCs (cNDCs) haben eine längere Halbwertszeit, eine stärkere Antikrebswirkung und eine größere Tumorakkumulation.

Liposomen: Kugelförmig, bestehend aus Phospholipiden und Cholesterin. Erkennen und regulieren EGFR selektiv mit Anti-EGFR-Nanobodies herunter, was zum Abbau von EGFR führt und schnell proliferierende Krebszellen hemmt. Weniger wirksam bei langsam wachsenden Krebszellen.

Schlussfolgerung

Die Entwicklung von NDCs oder NDvs bietet attraktive Strategien, um die Einschränkungen der Chemotherapie zu überwinden. Im Vergleich zu monoklonalen Antikörpern weisen Nanobodies eine höhere Erkennungseffizienz und weniger Nebenwirkungen auf. Mit fortschreitender Forschung werden sich auf Nanobodys basierende Arzneimittelentdeckungs- und Therapiemethoden allmählich in praktische Anwendungen umsetzen lassen und neue Hoffnung für die Krebsbehandlung bringen.

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