Krebstherapie mit Nanobody-Drug Konjugaten

Die Chemotherapie, obwohl sie bei der Krebstherapie weit verbreitet ist, geht mit erheblichen Nebenwirkungen einher. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) haben vielversprechende therapeutische Wirkungen gezeigt, aber ihr hohes Molekülgegewicht begrenzt die Gewebepermeation. Daher haben Nanobody-Wirkstoff-Konjugate (NDCs) aufgrund ihrer schnellen Ausscheidung, hoher Stabilität und verbesserten Tumorpenetration große Aufmerksamkeit gefunden.

Wirkmechanismus von NDCs

NDCs richten sich in vivo spezifisch auf Krebsstellen, binden durch Nanobodies an Krebsantigene und werden über rezeptorvermittelte Endocytose internalisiert. Nach der Internalisierung wird der Wirkstoff im Zytoplasma freigesetzt, wodurch er sich mit der DNA einmischt oder die Enzymaktivität hemmt und letztlich zur Apoptose der Krebszellen führt.

Zielselektion

Die Auswahl von Krebsbiomarkern/Antigenen basiert auf deren Ausprägungsgrad, Zugänglichkeit und subzellulären Transportsystemen. Diese Ziele spielen eine Schlüsselrolle bei neuen NDC- oder Nanobody-Wirkstoff-Vektor (NDv)-Therapien.

Strategien für NDC-Konjugation

Wirkstofftypen: NDC-Wirkstoffe werden hauptsächlich als DNS-schädigende Substanzen und Mikrotubuli-Inhibitoren klassifiziert.

Verkoppelungseigenschaften: Verkuppeln müssen eine hohe Stabilität und selbstspaltende Fähigkeiten aufweisen, wobei gleichzeitig Stabilität, Hydrophobizität und spaltbare oder nicht spaltbare Eigenschaften berücksichtigt werden.

Verhältnis von Wirkstoff zu Antikörper: Die Robustheit von Nanobodys (Nbs) erleichtert deren Eindringen in Zielzellen.

Ortspezifische Konjugation: Die Nutzung der nativen Aminosäure-Aktivitätsstellen von Nbs für die Konjugation, wie Cystein und Lysin, setzt neue Werkzeuge wie Lysin-Amid-Konjugation und Einfügung von Cysteinresten ein, um einheitliche Mischungen zu erreichen.

Fortschritte in der NDv-Forschung

NDv nutzt Nanobodys zur Modifizierung von Nanoträgern, was die Wirkstoffbeladung erhöht und Nebenwirkungen minimiert. Polymerische Mikellen, Dendrimere und Liposomen zeigen krebsbekämpfendes Potenzial. Liposomen mit anti-EGFR-Nanobodys reduzieren EGFR und hemmen das Wachstum von Krebszellen. Die präzise Zielgebung von NDv macht es zu einer vielversprechenden Alternative zur Chemotherapie.

Trägertypen für NDC oder NDv

Polymerische Mikellen: Nanoskalig, biokompatibel, stabil, unlösliche Medikamente löslich machen. Steigerung der Ansammlung am Zielort durch anti-EGFR Nanobodys, zeigen Bioimaging-Eigenschaften und hemmen Tumorzrowth.

Dendrimere: Radial symmetrisch, hohe Biokompatibilität, multivalente Oberfläche. Clustered NDCs (cNDCs) haben eine längere Halbwertszeit, stärkere antitumorale Effizienz und größere Tumoraufsammlung.

Liposomen: Kugelförmig, bestehend aus Phospholipiden und Cholesterin. Selektive Erkennung und Downregulierung von EGFR mit anti-EGFR Nanobodys, was zur EGFR-Degradation und Hemmung schnell wachsender Krebszellen führt. Weniger effektiv in langsam wachsenden Krebszellen.

Schlussfolgerung

Die Erstellung von NDCs oder NDvs bietet attraktive Strategien, um die Einschränkungen der Chemotherapie zu überwinden. Im Vergleich zu monoklonalen Antikörpern weisen Nanobody eine höhere Erkennungseffizienz und weniger Nebenwirkungen auf. Mit dem Fortschreiten der Forschung werden nanobody-basierte Wirkstoffentdeckung und therapeutische Methoden allmählich in praktische Anwendungen umgesetzt und bringen neue Hoffnung für die Krebstherapie.

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