Kao hormon sa 33 aminokiseline, GLP-2 je peptid kodiran na karboksiterminalnom delu sekvence GLP-1 u prekurzorskom genu. Pošto je GLP-2 po prvi put izveštavan kao štetički za rast crveniaka, javio se ogroman interes za njegove moguće terapijske upotrebe pri ličenju bolesti poput sindroma kratkog crijeva (SBS), u kom dođe do gubitka velikog dela crijeva zbog intestinalne resekcije.
Analogni GLP-2 za terapijsku upotrebu
Međutim, kratak poluvreme života prirodnog GLP-2 zahteva neprestano infundiranje, čime se ograničava njihova upotreba kao terapijski sredstva. Da bi se rešio ovaj problem, razvijeni su novi GLP-2 agenti, od kojih je jedan već komercijalno dostupan (teduglutid), dok drugi (apraglutid i glepaglutid) bude u kasnoj fazi kliničkog razvoja.
Fig. Niz GLP-2 i GLP-2 analoga (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Teduglutide
Aktivni sastojak teduglutida je [gly2]-hGLP-2, rekombinantni GLP-2R agonist temeljen na prirodnom hormonu od 33 aminokiseline. Teduglutid su razvili u Shire-u (sada kupljeno od strane Takeda) i odobren za tretman Kratkečelog jelita (SBS) pod brend imenima Gattex (SAD, FDA) i Revestive (Evropa, EMA). Peptid je dizajniran sa jednim mutacijom aminokiseline na N-terminusu (zamenom glicina na poziciji 2 sa alaninom), što ga čini manje osetljivim na degradaciju od strane DPP-4 i produžava poluvreme do oko 2 sata.
Glepaglutide
Glepaglutide (ZP1848), sa sekvencom [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, je veoma moćan GLP-2 selektivan peptid od 39 aminokiselina. Zealand Pharma je razvila gepaglutide korišćenjem različitih strategija dizajna peptida. Ove strategije uključuju i) šest rezidua lisina su dodati na C-kraj da bi se promenio stanje naboja što utiče na rastvorivost i fizičko-kemijske osobine; ii) četiri rezidua su zamenjena alaninom u regionu koji spaja sedam transmembranih veziva sa ekstracelularnim strukturnim domenom vezivnih rezidua; iii) N-terminalni region je izmenjen i optimizovan pet promena kako bi se poboljšale farmakokinetičke i moćne osobine.
Apraglutide
Apraglutide (sa kodnim imenom FE 203799) je prvi put otkrio Ferring Pharmaceuticals. Aminokiselina iz rodne GLP-2 peptidske sekvence je zamenjena ili modifikovana na poziciji 2, 10, 11, 16 i C terminalu kako bi se proizvela apraglutida sa sekvencijom ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). Detaljno, GLP-2 pozicije 2 i 10 su zamenjene glicinom i norleucinom; pozicija 11 hidrofobno je zamenjena D-fenilalaninom; pozicija 16 leucinom i konačno C-terminalna amidaciona modifikacija.
Elsiglutide
Sekvenca GLP-2 peptidskog analoga Elsiglutida (ZP1846) je [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Povezana je sa drugim GLP-2 spojem koji se razvija od strane Zeeland Pharma. Elsiglutide se razvija za liječenje dijareje uzrokowane hemoterapijom.
Yaohai Bio-Pharma Ponudi Jedno-Mjesto Rješenje CDMO za GLP-2
Cijevi GLP-2 Analoga
|
Generičko ime
|
Trgovinsko ime/Alternativno ime
|
Sistem izražavanja
|
Indikacije
|
Proizvođač
|
Najnovija faza
|
|
Teduglutide
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Kratak češljaj sindrom (SBS), maloabsorpcija sindrom
|
Shire, Takeda
|
Odobreno
|
|
Glepaglutide
|
ZP-1848, dugotrajno dejstvo, 39AA
|
Čeka ažuriranje
|
upala crne češlje, sindrom kratke crne češlje, bolest bubrega
|
Zealand Pharma
|
Predloži za odobrenje, Faza III
|
|
HM-15912
|
Fc-kopnačka proteina, hemijska konjugacija
|
Čeka ažuriranje
|
Sindrom kratke crne češlje (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Faza II
|
|
SHP-681
|
Fc fuzijski protein, GLP-2 Analog-Fc Fuzija, TAK-681, SHP 681
|
Čeka ažuriranje
|
Sindrom kratke crne češlje (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Faza I
|
|
Teduglutid Recombinant
|
Ted, PJ009
|
Čeka ažuriranje
|
Sindrom kratke crne češlje (SBS)
|
Chongqing Paijin Biotechnology
|
Faza I
|
|
GX-G8
|
Dugačiji GLP-2, Genexine
|
Čeka ažuriranje
|
Sindrom kratke crne češlje (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Faza I
|
|
Apraglutide
|
FE-203799, FE 203799
|
sintetički peptidi
|
Sindrom kratke crne češlje (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Faza III
|
|
Dapiglutide
|
ZP-7570
|
sintetički peptidi
|
Debil, Kratak češljar sindrom (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Faza II
|
|
Elsiglutide
|
ZP-1846
|
sintetički peptidi
|
diareja
|
Zealand Pharma A/S
|
Faza II
|
|
GLP-2
|
Čeka ažuriranje
|
sintetički peptidi
|
Kratak češljar sindrom (SBS), Štavična neuspešnost
|
Alberta Health Services
|
Faza II
|
|
Duga trajanja GLP-2
|
Čeka ažuriranje
|
Čeka ažuriranje
|
Sindrom kratke crne češlje (SBS)
|
OPKO Биологија (претходно Prolor Biotech),
|
Preklinički
|
|
Ustano GLP-2
|
Čeka ažuriranje
|
Čeka ažuriranje
|
Bolesti probavog trakta
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Preklinički
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, hemijska konjugacija, dugotrajni agonist GLP-2, NB-1002
|
E. coli
|
Sindrom kratke crne češlje (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Preklinički
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Čeka ažuriranje
|
Sindrom kratke crne češlje (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Preklinički
|
|
Analogoni GLP-2
|
Oralni analogoni GLP2
|
Čeka ažuriranje
|
Bolesti probavog trakta
|
Entera Bio
|
Preklinički
|
Referenca:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 Feb 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
